Nature發表！孫穎、呂佳蔚團隊開創鼻咽癌“隨機應變、因地制宜”治療新模式

2026年3月12日，中山大學腫瘤防治中心孫穎、呂佳蔚團隊在國際頂級期刊《自然》（

Nature

臨床困境：治療“一成不變”，風險卻在動態改變

各種抗腫瘤治療（如放療、化療、靶向治療等）在縮小腫瘤的同時也會觸發腫瘤細胞自身及其所在微環境不斷演進。值得注意的是，這些改變反過來又會進一步影響抗腫瘤治療療效和患者的長期預后。這意味著，患者的復發轉移風險并非一成不變，而是隨著治療的進行動態改變。

然而長期以來，腫瘤患者的治療方案通常是治療開始前就“固定好”的：所有患者按照指南的推薦接受固定的治療。這顯然與其動態變化的復發轉移風險是矛盾的。這樣的治療模式導致一部分對治療敏感的低風險的患者可能被“過度治療”，承受了不必要的毒副作用；而另一部分對治療不敏感的高風險患者則可能因標準治療強度不足而錯失最佳干預時機，最終導致治療失敗。這是目前臨床醫生日常工作中面臨的痛點和困境。

盡管這一問題困擾臨床醫生已久，卻一直沒有很好的解決辦法，其根源在于：能夠指征患者動態預后風險的分子指標未知；無創、高效實現這一過程的技術路徑未知；結合分子指標實時變化指導精準治療的策略方案未知；患者能否從精準診療中真正獲益的臨床價值未知。這些環環相扣的問題是領域內長期懸而未決的重要問題。

破局思路：抓住“機會窗”，利用ctDNA進行無創、動態“考核”

為了填補這一空白，孫穎/呂佳蔚團隊率先找到了能夠指征患者動態預后風險的無創分子指標，揭示了治療過程中血漿游離Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA）可以作為反映鼻咽癌患者治療響應性和復發轉移風險的可靠、實時、無創的生物學標記，研究于2024年發表在Cancer Cell雜志（“EP-SEASON”研究）。

然而，如何進一步將這些動態液體活檢信息轉化為指導臨床決策的行動指南依舊困擾著臨床醫生？團隊在此基礎上進一步設計并開展了一項名為“EP-STAR”的多中心、II期適應性臨床試驗。研究者不再對所有患者“一視同仁”，而是利用誘導化療帶來的“機會窗”，通過cfEBV DNA的動態變化對患者的治療響應性和復發轉移風險進行實時的“監測”和“考核”，并根據考核結果“隨機應變”“因地制宜”地調整后續治療方案（圖1）。

圖1. 研究設計

如何“隨機應變”？

首先，所有入組的局部晚期鼻咽癌患者均先統一接受3個療程的標準GP方案誘導化療；在這一“window-of-opportunity機會窗”中，團隊根據cfEBV DNA的動態清除規律將患者精準劃分為三個風險等級：

低風險組（Low risk）：1個療程化療后患者的cfEBV DNA即迅速清零，預后極佳；因此繼續接受標準治療，不再進行風險適應性治療調整以及治療強度的增加。

中風險組（Intermediate risk）：2-3個療程化療后患者的cfEBV DNA才清零，腫瘤負荷大預后相對差；因此后續進行風險適應性治療調整（RATint）。

高風險組（High risk）：3個療程化療后患者的cfEBV DNA仍未清零，復發轉移風險極高；因此后續進行風險適應性治療調整（RAThigh）。

如何“因地制宜”？

接下來，研究團隊發現各ctDNA風險亞組在GP化療后呈現出截然不同的腫瘤微環境重塑特征（圖2）：

低風險組（Low risk）：GP化療后表現為抗腫瘤免疫持續激活，支持了其預后極佳的臨床結局。

中風險組（Intermediate risk）：GP化療后微環境中富集了大量干性腫瘤細胞；因此調整治療方案為在標準放化療后加用能夠有效殺傷干細胞的節拍卡培他濱進行強化治療。

高風險組（High risk）：GP化療后微環境中的T細胞呈現大量耗竭狀態；因此調整治療方案為在放療伊始即聯合信迪利單抗（anti-PD-1免疫治療）并持續至輔助治療階段共維持12個周期。

圖2. GP化療重塑各ctDNA風險組患者的腫瘤微環境

臨床結局：顯著降低疾病進展風險，兼具衛生經濟學效益

經過中位47.3個月的隨訪，接受“隨機應變、因地制宜”治療策略的中高危患者（RAT group），3年無失敗生存率達89.1% (95%CI: 83.2–95.0%)：其中“中風險”組患者的3年無失敗生存為91.4% (95%CI: 84.1–98.7%)；而傳統上認為預后最差的“高風險”組患者的3年無失敗生存率也達到了86.5% (95%CI: 77.3–95.7%)。平行地，“低風險”組接受標準治療患者的3年無失敗生存率為90.6% (95%CI: 80.4–100.0%)。

值得注意的是，與來自前瞻性EP-SEASON隊列中相同風險但未接受適應性治療的患者相比，這一策略將患者的疾病進展或死亡風險顯著降低了59%（風險比HR = 0.41, 95%CI = 0.23–0.75, P = 0.004）（圖3）。

圖3:療效分析

安全性數據方面，該策略展現出良好的臨床安全性，且不犧牲患者的生活質量。更重要的是，馬爾可夫模型顯示，該策略雖然在總成本上增加了2404.1美元，但其提升了1.9個質量調整生命年（QALY），增量成本-效果比（ICER）為每QALY 1225.2美元，遠低于公認的37672美元/QALY的支付意愿閾值，兼具衛生經濟學效益（表1）。

表1. 基于馬爾可夫模型的衛生經濟學分析

該研究入選美國臨床腫瘤學年會口頭報告，是國際上首個發表的動態ctDNA指導下的適應性臨床試驗。Nature雜志同期以臨床簡報（Clinical Briefing）的形式重點報道（Highlight）該研究（Clinical Briefing為Nature雜志旗下板塊，將最具前沿的、具有重大臨床轉化潛力的科學研究以一種能夠迅速理解、吸收并可能應用于實踐的方式進行報道和呈現）。雜志副主編Victoria Aranda在述評中指出：研究為ctDNA及個體化治療領域提供了極具價值的全新見解，不僅限于EB病毒相關的鼻咽癌，更對后續臨床試驗設計及臨床實踐轉化均具有里程碑式的指導意義與深遠影響。

該研究在國家自然科學基金委創新研究群體項目（A類）的資助下完成。中山大學腫瘤防治中心孫穎教授、馬駿院士、周冠群主任醫師、李濟賓研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心呂佳蔚副主任醫師、鄭丹雪博士、梧州紅十字會醫院梁錦輝教授、佛山市第一人民醫院張寧教授、中山大學腫瘤防治中心葉祖祿副主任技師、許旭東博士、新加坡國立癌癥中心Melvin L.K. Chua教授為共同第一作者。

研究者簡介：

通訊作者：孫穎 教授

中山大學腫瘤防治中心副主任、副院長，二級教授，國家重大人才工程入選者、享受政府特殊津貼專家、人社部國家百千萬人才工程“有突出貢獻中青年專家”、科技部創新人才推進計劃-中青年科技創新領軍人才。現任中國抗癌協會第九屆理事會理事，中國臨床腫瘤學會（CSCO）鼻咽癌專委會副主任委員，中國抗癌協會腫瘤大數據與真實世界研究專委會副主任委員等職。作為聯合主席牽頭制定了《中國-美國臨床腫瘤學會鼻咽癌臨床診治國際指南》；近5年來，作為通訊/一作（含共同）發表高水平論著50余篇，包括Nature、N Engl J Med、Lancet、JAMA、BMJ、Nat Med、Cancer Cell、Lancet Oncol、JCO、Radiology、Nat Commun等；主持國家重點研發計劃項目1項、國自然重大研究計劃重點支持項目1項、國自然數學天元基金數學與醫療健康交叉重點專項1項及國自然基金面上項目4項；發明專利已授權15項，轉讓5項；作為主要完成人之一獲國家科技進步二等獎3項，省部級科技獎一等獎8項。

第一作者：呂佳蔚 副主任醫師

獲得國家自然科學基金青年基金項目B類、博士后創新人才支持計劃資助。發表一作/通訊（含共同）高水平論文多篇，包括Nature、Nat Med、Cancer Cell、Nat Commu、Sci Adv、Ann Oncol、BMC Med、Oncogene等；其中1篇論文入選ESI TOP 1%高被引論文。

科室：放療科

文：呂佳蔚、鄭丹雪

來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

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