微針疫苗：開(kāi)啟無(wú)痛接種的新可能

摘要：大尺度傳染病始終威脅人類(lèi)健康，疫苗是防控核心手段，而微針（MNs）作為新型透皮遞送工具，為疫苗接種帶來(lái)了新方向。微針能穿透皮膚角質(zhì)層，讓疫苗被皮膚內(nèi)豐富的抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別，實(shí)現(xiàn)高效免疫。本文梳理了疫苗類(lèi)型、微針的種類(lèi)與材料、微針疫苗的研究和臨床進(jìn)展，也聊了聊這項(xiàng)技術(shù)當(dāng)下的優(yōu)勢(shì)與待解的問(wèn)題，算是給大家扒一扒這一領(lǐng)域的核心信息。

一、微針：從概念提出到疫苗應(yīng)用的小歷程

微針是由微米級(jí)針陣組成的透皮遞送裝置，針高10~ 2000μm、寬10~ 50μm，能扎進(jìn)皮膚真皮層，卻碰不到神經(jīng)和血管，無(wú)痛是它最直觀的特點(diǎn)。其實(shí)早在1971年就有人提出微針做藥物遞送的概念，直到1998年才真正用于透皮給藥。2010年溶解型微針首次搭載疫苗，2015年針對(duì)流感疫苗的微針一期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，這十幾年，微針在疫苗領(lǐng)域的探索一直在走。

圖1微針的結(jié)構(gòu)與應(yīng)用

傳統(tǒng)疫苗接種多是肌肉或皮下注射，不僅疼，還需要專(zhuān)業(yè)人員操作，冷鏈運(yùn)輸?shù)囊笠沧屢呙缭诎l(fā)展中國(guó)家的普及多了層阻礙。而皮膚里的抗原呈遞細(xì)胞比肌肉和皮下組織多得多，微針能精準(zhǔn)把疫苗送進(jìn)皮膚，免疫效率的提升是看得見(jiàn)的。

二、疫苗的六大類(lèi)：各有特點(diǎn)，各有適用

目前疫苗主要分六大類(lèi)，活減毒、滅活、重組載體、核酸、亞單位和類(lèi)毒素疫苗，每類(lèi)的制備方式、免疫原性都不一樣，圖2能清晰看到它們的結(jié)構(gòu)差異。活減毒疫苗能激發(fā)全面免疫，根除天花就靠它，但儲(chǔ)存需要冷鏈，安全性和毒株毒力相關(guān)。

圖2不同類(lèi)型疫苗的結(jié)構(gòu)差異

滅活疫苗保留病原體免疫原性，新冠滅活疫苗就有不錯(cuò)的應(yīng)用，但滅活不徹底可能引發(fā)疫情，中和抗體反應(yīng)也可能偏弱。類(lèi)毒素疫苗技術(shù)成熟，破傷風(fēng)、白喉疫苗是典型，孕期接種也安全。重組載體疫苗免疫原性強(qiáng)，卻容易因外源基因突變降低效果。

亞單位疫苗毒性低，只是免疫原性偏弱，需要佐劑和加強(qiáng)針。核酸疫苗是近年的研究熱點(diǎn)，mRNA疫苗不會(huì)引發(fā)載體特異性免疫，自我擴(kuò)增的特點(diǎn)讓它成了疫苗研發(fā)的香餑餑。不同疫苗各有優(yōu)劣，也讓微針的搭載適配有了更多研究方向。

三、皮膚的免疫優(yōu)勢(shì)：微針透皮免疫的底層邏輯

皮膚是人體最大的器官，分表皮、真皮和皮下疏松結(jié)締組織三層，圖3能看清皮膚的解剖結(jié)構(gòu)。表皮最外層的角質(zhì)層是藥物透皮的最大屏障，而真皮層有豐富的血管、淋巴，還有大量朗格漢斯細(xì)胞、巨噬細(xì)胞這類(lèi)抗原呈遞細(xì)胞。

圖3皮膚的解剖結(jié)構(gòu)

這些免疫細(xì)胞能快速捕捉抗原，運(yùn)到淋巴結(jié)激活T細(xì)胞，觸發(fā)強(qiáng)效且持久的免疫反應(yīng)。微針的核心作用，就是打破角質(zhì)層的屏障，把疫苗直接送進(jìn)皮膚的免疫“核心區(qū)”。和傳統(tǒng)注射比，微針?biāo)瓦M(jìn)去的疫苗能被更高效識(shí)別，少量抗原就能觸發(fā)免疫，疫苗用量能大幅減少。

微針透皮免疫的體驗(yàn)感也遠(yuǎn)勝傳統(tǒng)注射，幾乎沒(méi)有痛感，患者的接受度會(huì)高很多。而且微針多由可溶解或可降解的高分子材料制成，在皮膚里會(huì)慢慢分解，不會(huì)產(chǎn)生像傳統(tǒng)針頭那樣的醫(yī)療垃圾，這一點(diǎn)在大規(guī)模接種時(shí)特別有意義。

四、微針的種類(lèi)與疫苗搭載：多樣設(shè)計(jì)，各有側(cè)重

微針主要分固體、涂層、中空、溶解和水凝膠五類(lèi)，不同類(lèi)型的微針，搭載疫苗的方式、適用場(chǎng)景都不同，表1整理了2007-2024年微針疫苗的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)研究。固體微針先扎破皮膚形成微通道，再遞送疫苗，硅和不銹鋼是常用材料，只是藥物遞送均勻性稍差。

涂層微針把疫苗涂在針尖，扎進(jìn)皮膚后疫苗溶解釋放，DNA疫苗、天花疫苗都試過(guò)這種方式，只是涂層會(huì)降低針尖鋒利度，影響皮膚穿透。中空微針靠中空通道送疫苗，劑量精準(zhǔn)，脊髓灰質(zhì)炎、HPV疫苗的研究里效果不錯(cuò)，只是大多需要泵體輔助給藥。

溶解微針是疫苗和可降解高分子混合制成，扎進(jìn)皮膚后慢慢溶解釋放疫苗，也是目前疫苗領(lǐng)域應(yīng)用最多的微針類(lèi)型，新冠、流感、脊髓灰質(zhì)炎疫苗的研究都有亮眼表現(xiàn)，圖4能看到它在皮膚中的作用模式。水凝膠微針由親水交聯(lián)水凝膠制成，載藥量高、釋放速率可調(diào)，只是相關(guān)研究還比較少。

圖4溶解型微針在皮膚中的作用模式

微針的材料主要有金屬、無(wú)機(jī)和高分子三類(lèi)，高分子材料是目前的主流，聚乳酸、聚乙烯醇、殼聚糖這些，生物相容性好，還能根據(jù)需求調(diào)整硬度和溶解速度。其實(shí)微針的效果也受針的長(zhǎng)度、形狀、間距影響，三角、方形針尖比六邊形更易穿透，針間距也會(huì)影響插入的壓力，這些細(xì)節(jié)都是研究中要打磨的。

圖5微針疫苗的制備流程

五、微針疫苗的臨床研究：從實(shí)驗(yàn)室走向應(yīng)用

微針疫苗的臨床研究主要集中在流感、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、登革熱等疫苗上，表2匯總了關(guān)鍵的臨床研究數(shù)據(jù)。2015年流感疫苗微針一期臨床試驗(yàn)，40名健康受試者的免疫效果和常規(guī)接種一致，耐受性也不錯(cuò)。

2024年麻疹風(fēng)疹微針疫苗的一期/二期臨床試驗(yàn)，覆蓋了成人、幼兒和嬰兒，局部反應(yīng)都是輕度的，沒(méi)有嚴(yán)重不良事件，而且微針接種的成本比皮下注射低40%以上。流感疫苗的多項(xiàng)臨床研究顯示，微針接種的抗體水平和肌肉注射相當(dāng)，受試者的接受度卻更高，不少人更愿意選這種無(wú)痛的方式。

狂犬病、日本腦炎疫苗的微針臨床研究也有進(jìn)展，證實(shí)了安全性和免疫原性，部分還能實(shí)現(xiàn)劑量節(jié)省，用更少的疫苗達(dá)到相同的免疫效果。這些臨床數(shù)據(jù)說(shuō)明，微針疫苗不是實(shí)驗(yàn)室的“空中樓閣”，已經(jīng)慢慢走到了實(shí)際應(yīng)用的門(mén)口。

六、微針疫苗的潛力與難題：光明在前，仍需爬坡

微針疫苗的優(yōu)勢(shì)是實(shí)打?qū)嵉模瑹o(wú)痛接種提升依從性，無(wú)需冷鏈降低運(yùn)輸成本，可降解材料減少醫(yī)療垃圾，還能在發(fā)展中國(guó)家大幅提升疫苗覆蓋度。某種程度上，它能解決傳統(tǒng)疫苗接種的很多痛點(diǎn)，尤其是大尺度傳染病防控時(shí)，大規(guī)模自主接種的可能性會(huì)大大提高。

但現(xiàn)階段的微針疫苗，也不是沒(méi)有問(wèn)題。大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)的成本還偏高，不同材料、類(lèi)型的微針，制造工藝的成熟度還需要提升。疫苗在微針上的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，還有待更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也還沒(méi)有出臺(tái)微針相關(guān)材料的安全毒性標(biāo)準(zhǔn)。

而且微針貼片的尺寸有限，疫苗的載藥量是個(gè)瓶頸，部分溶解微針的無(wú)菌制備也會(huì)增加成本。公眾對(duì)這種新型接種方式的接受度，尤其是一些對(duì)新技術(shù)持謹(jǐn)慎態(tài)度的地區(qū)，也是需要考慮的問(wèn)題。

七、寫(xiě)在最后

微針疫苗讓我們看到了無(wú)痛、便捷接種的新可能，從材料研發(fā)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)到臨床研究，這一領(lǐng)域的進(jìn)步一直很穩(wěn)。皮膚的免疫優(yōu)勢(shì)被微針充分利用，也讓疫苗的免疫效率有了新的提升空間。

坦白講，微針疫苗要真正實(shí)現(xiàn)大規(guī)模普及，還有不少坎要過(guò)，生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、成本控制，每一項(xiàng)都需要深耕。但我更愿意相信，隨著材料科學(xué)和疫苗技術(shù)的不斷融合，這些問(wèn)題都會(huì)慢慢解決，未來(lái)某一天，我們告別打針疼、實(shí)現(xiàn)疫苗自主接種，或許就靠這小小的微針。

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