抗體-寡核苷酸偶聯物（ADC）成為備受矚目的新型藥物模式

2025年10月，諾華同意斥資120億美元收購Avidity Biosciences，這一舉措讓公眾關注到了一種迅速通過臨床試驗的新型治療模式：抗體-寡核苷酸偶聯物。這家瑞士制藥巨頭對三家處于晚期階段的AOC產品提出了慷慨的報價，這不僅是2025年第二大交易，更標志著業界對一個能夠以抗體般的精準度遞送寡核苷酸并引發患者產生超越現有療法反應的平臺日益增長的興趣。

AOC是一種將基因調節性寡核苷酸與抗體的靶向精準性相結合的藥物模式。在該領域處于領先地位的是Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics，這兩家公司都在開發通過轉鐵蛋白受體1（TfR1）遞送至骨骼肌的反義藥物，用于治療杜興氏肌營養不良癥（DMD）。Avidity的delpacibart zotadirsen（簡稱“del-zota”）是一種抗體偶聯的外顯子跳躍反義藥物，目前已進入3期臨床試驗，生物制品許可證申請（BLA）即將提交。與此同時，Dyne Therapeutics正在開發一種名為zeleciment rostudirsen（簡稱“z-rostudirsen”，DYNE-251）的外顯子跳躍藥物，用于治療另一種形式的DMD，并計劃在第二季度提交BLA。如果獲得批準，這些新的混合療法將以未結合藥物所未見的效力水平影響基因表達。

隨著各公司看到了聯合藥物實體既能像治療性寡核苷酸那樣靈活地影響基因表達，又能像抗體那樣精準地靶向特定細胞的前景，人們對AOC的興趣激增。總體目標是靶向任何給定的組織，包括中樞神經系統。然而，將小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸肝外遞送決非一門既定的科學，在開發組織特異性藥物“穿梭機”和優化與這些強大而復雜的分子相關的無數性能參數方面，仍有相當大的空間。

AOC與廣泛用作癌癥治療藥物的抗體-藥物偶聯物有許多相似之處：兩者都包含治療性載荷和靶向元件，并通過連接子連接。主要區別在于，ADC通常攜帶非特異性細胞毒性載荷，并與針對高表達腫瘤抗原（如HER2和TROP2）的抗體偶聯，而AOC識別的受體通常與藥物所針對的病理學無關，但它們需要在靶組織上高度表達，并在內吞作用和AOC釋放后進行快速再循環。

臨床數據表明，AOC分子可以顯著改善現有療法的效果。例如，與Sarepta Therapeutics獲批的未結合反義藥物Exondys 51相比，Dyne的z-rostudirsen在臨床試驗中表現出更優異的療效。數據顯示，接受rostudirsen治療的患者肌肉細胞中的肌營養不良蛋白從基線時正常的0.83%上升到六個月后正常的5.46%，幾乎是七倍的增長。而Avidity的DMD藥物del-zota在早期臨床試驗中，將肌營養不良蛋白的平均產量提高到正常水平的30%左右，這可能對許多患者產生變革性的影響。

除了DMD，Avidity和Dyne在1型強直性肌營養不良癥（DM1）和面肩肱型肌營養不良癥中也有依賴TfR1介導的遞送項目。值得注意的是，與Avidity不同，Dyne選擇了針對TfR1的Fab抗體片段而不是全尺寸抗體，理由是構建體的尺寸減小將導致在肌肉組織和中樞神經系統中具有更好的穿透性。此外，Ionis Pharmaceuticals也在利用小型TfR1結合劑將寡核苷酸藥物轉運到靶組織中，并看到了使用特定肽通過血腦屏障運輸藥物的“令人鼓舞的結果”。

然而，TfR1在多種組織中的廣泛表達意味著它并非完全特異性，這帶來了一定的挑戰，例如網織紅細胞可能作為給藥劑量的“儲存庫”。為了解決這一問題，Manifold Bio旨在鑒定替代受體，以提供更多組織特異性途徑來遞送藥物。該公司已經開發出一種篩選方法，能夠向動物模型的中樞神經系統遞送治療載荷，其效率比基于TfR1的策略高五倍。這種創新方法已經引起了羅氏公司的興趣，后者支付了巨額款項以獲得這些新藥物穿梭機的使用權。

遞送并非唯一具有改進空間的參數，優化載荷化學特性也有望帶來顯著益處。例如，Biogen的鞘內給藥藥物salanersen因其更高效的剪接開關特性，可以實現每年一次的給藥，這得益于其特定的核糖修飾。此外，City Therapeutics正在開發一種新的siRNA設計，旨在產生更有效的RNA干擾觸發分子。

將偶聯寡核苷酸遞送至肝外組織是一個多方面的問題，需要多種方法的共同發展。諾華預計將在2027年和2028年分別提交Avidity在DM1和面肩肱型肌營養不良癥中的AOC研究療法的BLA，并預計到2030年從這些產品中產生數十億美元的收入流。這種程度的成功將在整個生物技術行業引發更多的投資。

參考資料：

Now with oligos: antibody-oligonucleotide conjugates are the new drug modality to watch. Nat Biotechnol. 2026 Jan;44(1):3-5.

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