Mol Cell背靠背?|?多梳結(jié)構(gòu)域動態(tài)調(diào)控的雙重機制

撰文 | 格格

多梳 抑制系統(tǒng)通過PRC2的“讀-寫”機制在染色質(zhì)上沉積和擴散H3K27me3修飾，從而形成大范圍的 多梳 結(jié)構(gòu)域以維持基因沉默。然而，這一正反饋循環(huán)面臨著兩個根本性的未解之謎：一方面，盡管CBX-PRC1復(fù)合物能通過相分離形成凝聚體，但其核心低豐度蛋白CBX2如何驅(qū)動這一過程以及該凝聚體如何反饋調(diào)控PRC2的分布尚不清楚；另一方面，H3K27me3的別構(gòu)激活機制若無約束將導(dǎo)致抑制標(biāo)記無限蔓延，但此前發(fā)現(xiàn)的JARID2/PALI1等輔助亞基通過模擬H3K27me3來啟動PRC2的機制，反而加劇了“究竟如何防止擴散失控”這一悖論，且該機制從未在體內(nèi)得到驗證。因此，領(lǐng)域內(nèi)亟需從“空間組裝”與“邊界限制”兩個維度，深入探究 多梳 系統(tǒng)如何精確啟動沉默區(qū)域的建立并同時防止其過度擴散。

近日 ， 來自美國 北卡羅來納大學(xué)夏洛特分校生物科學(xué)系 的Xiaojun Ren研究團隊和 澳大利亞莫納什大學(xué)生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所 的Chen Davidovich研究團隊分別在Molecular Cell雜志發(fā)表題為Self-clustering of three CBX2 molecules drives PRC2 to promote facultative heterochromatinization of Polycomb target genes和Accessory subunits of PRC2 mimic H3K27me3 to restrict the spread of Polycomb domains的研究論文，兩項研究共同探索了多梳系統(tǒng)精確調(diào)控H3K27me3修飾擴散的分子機制。北卡羅來納大學(xué)團隊主要發(fā)現(xiàn)了低豐度蛋白CBX2通過自我聚集驅(qū)動相分離凝聚體形成，從而啟動多梳結(jié)構(gòu)域的組裝并調(diào)控PRC2的空間分布；莫納什大學(xué)團隊則發(fā)現(xiàn)JARID2和PALI1通過H3K27me3模擬機制作為“分子剎車”，競爭性抑制PRC2的正反饋循環(huán)，從而在體內(nèi)限制多梳結(jié)構(gòu)域的過度擴散。

北卡羅來納大學(xué) 研究團隊的這項研究 通過單分子成像與追蹤技術(shù)，系統(tǒng)解析了CBX2蛋白在染色質(zhì)緊縮體（CBX-PRC1凝聚體）形成及其調(diào)控PRC2功能中的核心作用。研究首先定量發(fā)現(xiàn)，每個染色質(zhì)緊縮體中平均僅包含約3個CBX2分子，但其在神經(jīng)前體細胞中的濃度是胚胎干細胞的3倍，且CBX2可在生理濃度下通過自聚類驅(qū)動凝聚體形成，染色質(zhì)的存在可進一步增強這一過程。進一步研究表明，CBX2能夠驅(qū)動PRC2蛋白的聚集，其缺失會導(dǎo)致PRC2在核內(nèi)分布更均勻、凝聚體數(shù)量和尺寸減小，同時H3K27me3在染色質(zhì)上的分布也趨于彌散，尤其是凝聚體起始位點的H3K27me3沉積顯著減少。通過構(gòu)建自聚類缺陷的CBX2 PSM突變體，研究證實CBX2的功能嚴(yán)格依賴于其自聚類能力，該突變破壞了H3K27me3的正常分布并影響細胞分化。此外，CBX2在胚胎干細胞與神經(jīng)前體細胞中的功能差異提示染色質(zhì)緊縮體的形成具有細胞類型特異性。基于此，研究提出“核化和橋連誘導(dǎo)的相分離（NBiPS）”模型：CBX2首先在染色質(zhì)核化位點自聚類，繼而通過CBX7及CBX7-PRC1的橋連作用促進染色質(zhì)-染色質(zhì)相分離，最終招募PRC2并穩(wěn)定H3K27me3的沉積。

圖一 CBX2 的自我聚集驅(qū)動 PRC2 相分離，調(diào)控基因沉默與細胞分化

澳大利亞莫納什大學(xué)研究團隊的這項研究通過構(gòu)建JARID2 K116R、PALI1 K1241R及雙突變小鼠模型，揭示了PRC2輔助亞基通過H3K27me3模擬機制限制 多梳 結(jié)構(gòu)域過度擴散的關(guān)鍵功能。研究首先證實JARID2和PALI1通過其效應(yīng)賴氨酸（K116/K1241）模擬H3K27me3，與PRC2核心亞基EED結(jié)合并別構(gòu)激活PRC2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。令人意外的是，將這些位點突變?yōu)榫彼幔≧）后，小鼠并未出現(xiàn)PRC2功能喪失的表型，反而表現(xiàn)出 多梳 功能增強：Hox基因激活延遲、腰椎向胸椎轉(zhuǎn)化的骨骼同源轉(zhuǎn)換異常。機制研究發(fā)現(xiàn)，在JARID2 K116R或PALI1 K1241R突變的胚胎干細胞中，H3K27me3水平顯著升高，不僅富集于PRC2靶基因，還異常擴散至非目標(biāo)基因和基因間區(qū)域，導(dǎo)致 多梳 結(jié)構(gòu)域邊界失控；而雙突變則進一步加劇H3K27me3的擴散范圍和骨骼表型嚴(yán)重程度。通過ChIP-seq和超分辨率顯微鏡分析，研究證實突變導(dǎo)致PRC2在非靶標(biāo)區(qū)域的異常駐留和H3K27me3的過度沉積。基于此，研究提出一個顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知的模型：在 多梳 結(jié)構(gòu)域建立初期，JARID2和PALI1的H3K27me3模擬功能確實協(xié)助PRC2啟動修飾沉積；但當(dāng)結(jié)構(gòu)域形成后，這一模擬機制轉(zhuǎn)而與內(nèi)源性H3K27me3競爭結(jié)合EED的別構(gòu)中心，從而作為“分子剎車”抑制PRC2的正反饋循環(huán)，防止抑制標(biāo)記無限蔓延。該研究首次在體內(nèi)證實了H3K27me3模擬機制的生理功能是限制而非促進PRC2活性，為理解 多梳 系統(tǒng)如何維持抑制狀態(tài)與防止異常沉默之間的平衡提供了全新視角。

圖二 PRC2輔助亞基通過模擬H3K27me3限制多梳結(jié)構(gòu)域擴散

兩項研究分別揭示了 多梳 系統(tǒng)通過CBX2相分離啟動沉默結(jié)構(gòu)域組裝以及通過JARID2/PALI1的H3K27me3模擬機制作為“分子剎車”限制其過度擴散的雙重調(diào)控機制，共同闡明了表觀遺傳系統(tǒng)如何精確平衡抑制狀態(tài)的建立與邊界維持，為理解發(fā)育調(diào)控及 多梳 相關(guān)疾病的分子基礎(chǔ)提供了全新視角。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00104-8

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00125-5

制版人： 十一

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