國內(nèi)管線占比過半，MNC缺席四代靶向藥

四代EGFR正在成為腫瘤治療領域的新研發(fā)方向。

四代靶向藥是針對癌癥治療中耐藥問題研發(fā)的新一代藥物，目前主要集中在EGFR突變型非小細胞肺癌領域。耐藥問題始終是EGFR靶向藥在臨床使用過程中面臨的主要問題：一代/二代藥中位耐藥時間約為10-14個月，三代藥奧希替尼可延長至18-20個月，但仍無法避免耐藥發(fā)生。在使用第三代EGFR-TKI治療10個月左右后，部分患者會出現(xiàn)新的耐藥性，其中EGFR C797S突變是最常見的耐藥突變之一，發(fā)生率約為20%。

為了滿足這一臨床需求，創(chuàng)新藥企正在積極開發(fā)第四代EGFR靶向藥，全球研發(fā)進度最領先的管線已經(jīng)進入臨床Ⅱ期階段。在這一前沿領域，國內(nèi)龍頭創(chuàng)新藥企正在迅速推進相關產(chǎn)品的開發(fā)，目前全球進入臨床Ⅰ期以后的四代EGFR中，國內(nèi)管線的占比已經(jīng)超過一半，而MNC的進展則相對較慢。

基于傳統(tǒng)的認知，四代EGFR用于三代藥奧希替尼耐藥后的治療，市場空間有限，因而MNC對這一領域的關注并不多。但隨著四代EGFR研究的進行，研究人員發(fā)現(xiàn)四代EGFR具備了成為前線NSCLC治療藥物的可能。MNC可能低估了四代EGFR的市場潛力。

北大醫(yī)學部云彩紅教授告訴動脈網(wǎng)，部分四代靶向藥能夠覆蓋多種EGFR突變類型，包括單突變、雙突變和三突變（即D、L、DT、LT、DC、LC、DTC、LTC），因而具備了更大的市場空間。

圖1. 四代EGFR有望覆蓋八種主要突變（資料來源：北大醫(yī)學部云彩紅教授）

此外，在研的四代EGFR靶向藥均為口服制劑，與需要注射使用的ADC、雙抗類生物藥相比，更加安全方便，也更容易被患者攜帶，患者的生活質(zhì)量明顯提高。

更廣闊的市場空間和更好的患者依從性使得四代EGFR成為有潛力的研發(fā)方向，國內(nèi)外創(chuàng)新藥企也在這一領域進行積極探索。

01

海外藥企在第四代EGFR抑制劑研發(fā)上遭遇困境

C797S突變是第三代EGFR-TKI耐藥的常見原因。如果通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，能夠設計出有效抑制C797S突變的新型抑制劑，就能有效解決第三代靶向藥的耐藥問題。這成了四代EGFR靶向藥的主流研發(fā)策略。圍繞這一思路，創(chuàng)新藥企正在展開積極研究，然而研發(fā)之路并不順暢。

最先被寄予厚望的管線是BLU-945，由Blueprint研發(fā)。2023年ASCO會議上公布的研究結(jié)果顯示，BLU-945單藥在≥400 mg/d組中有48%的患者腫瘤縮小，包括部分緩解（PR）。然而高劑量BLU-945組（400-600mg/天）患者中出現(xiàn)了劑量限制性毒性，主要是肝功能異常，這限制了其臨床使用。

BLU-945的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)出療效未達預期以及治療窗口狹窄的問題，這導致該產(chǎn)品的風險獲益比不足。基于這一臨床表現(xiàn)，Blueprint宣布不再投資BLU-945，BLU-945的臨床研究因而陷入了長時間停滯狀態(tài)。

BLU-945的臨床困境反映了四代EGFR在研發(fā)中面臨的一大難題：如何有效平衡對復雜突變的有效抑制與人體可耐受的毒性。

Black Diamond開發(fā)的BDTX-1535是另一個被市場寄予厚望的產(chǎn)品。2025年12月3日，Black Diamond公布了BDTX-1535用于一線攜帶非經(jīng)典EGFR突變的NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)。Ⅱ期臨床試驗共入組43例攜帶35種不同非經(jīng)典EGFR突變的患者，目前研究仍在進行中。初步療效數(shù)據(jù)顯示：25例確認部分緩解，1例確認完全緩解，客觀緩解率（按RECIST 1.1標準）為60%；中樞神經(jīng)系統(tǒng)ORR（按RANO-BM標準）為86%；疾病控制率（DCR）為91%。但是令人失望的是，該數(shù)據(jù)是針對非經(jīng)典EGFR突變的患者，也就是說不包括EGFR C797S突變的患者。

從Black Diamond關于BDTX-1535的臨床數(shù)據(jù)披露方式推測，這款在研產(chǎn)品針對EGFR C797S突變患者的治療數(shù)據(jù)估計不會太理想。

BLU-945和BDTX-1535這兩款潛力產(chǎn)品遭遇的研發(fā)難題表明市場需要針對新型四代EGFR抑制劑。目前全球創(chuàng)新藥企正在持續(xù)開發(fā)新的EGFR靶向藥。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，全球研發(fā)進展進入臨床Ⅰ期階段以后的管線超過10條。

圖2. 全球在研的第四代EGFR抑制劑（資料來源：動脈網(wǎng)整理）

02

國內(nèi)藥企在第四代EGFR抑制劑研發(fā)上進展迅速

在四代EGFR抑制劑的研發(fā)中，中國創(chuàng)新藥企進展迅速，在研管線展現(xiàn)出強勁的實力。

1）豪森藥業(yè)HS-10375實現(xiàn)了有效性和安全性的兼顧

HS-10375由江蘇豪森藥業(yè)自主研發(fā)，是一種口服、高選擇性的第四代EGFR抑制劑，該產(chǎn)品的核心研發(fā)目標非常明確：靶向C797S突變，解決第三代EGFR-TKI（奧希替尼）耐藥后最常見的靶內(nèi)耐藥突變。HS-10375能夠兼顧三重突變，對Del19/T790M/C797S等高難度的三重突變同時有效。

針對BLU-945在臨床階段暴露出的治療窗口狹窄、毒性突出的問題，HS-10375在早期臨床設計中更加注重安全性與耐受性，不再單純追求“最強的靶點抑制力”，而是尋求有效抑制與可耐受毒性之間的平衡。這一策略調(diào)整的效果在目前已披露的數(shù)據(jù)中得到了體現(xiàn)。

HS-10375的臨床Ⅰ期研究結(jié)果顯示，該產(chǎn)品的安全性良好：81.5%的患者發(fā)生治療相關不良事件（TRAEs），最常見為惡心（37%）、食欲下降（33%）、AST升高（33%），均為常見不良反應。雖然治療數(shù)據(jù)尚未成熟，但有1名五線治療失敗后攜帶EGFR C797S突變的患者在HS-10375治療6周后靶病灶縮小39.3%。HS-10375在EGFR C797S突變患者中初步顯示出有效性。盡管該數(shù)據(jù)樣本量有限，僅包含1例確診為C797S突變的患者，但為第四代EGFR-TKI藥物HS-10375的后續(xù)開發(fā)奠定了基礎。

C797S雖是四代藥的核心靶點，但臨床上僅占奧希替尼耐藥的20%左右。HS-10375的臨床設計沒有完全鎖定C797S陽性人群，而是在擴展隊列中納入了多種耐藥機制患者，非C797S人群中也觀察到部分緩解。這一現(xiàn)象表明該化合物可能對某些旁路耐藥機制也有抑制效應，這將極大拓展其未來的臨床適用場景。

2）紅云制藥H002有望實現(xiàn)八種EGFR主要突變?nèi)采w

H002是紅云制藥（原名紅云生物）自主開發(fā)的第四代 EGFR 抑制劑。當EGFR產(chǎn)生C797S突變，C797S會阻止EGFR突變體與第三代TKI（包括奧希替尼）之間形成共價鍵，因而產(chǎn)生腫瘤耐藥。

紅云制藥的H002采用了一種新型的誘導變構(gòu)設計。紅云制藥創(chuàng)始人云彩紅教授告訴動脈網(wǎng)，H002能夠覆蓋L858R、Del-19、L858R/T790M、Del-19/T790M、L858R/C797S、Del-19/C797S、L858R/T790M/C797S、Del-19/T790M/C797S八種主要突變，可以為患者提供更多的臨床選擇。

目前H002在國內(nèi)正處于臨床Ⅱ期階段，用于治療針對經(jīng)三代EGFR-TKI一線或二線治療后耐藥的多種含C797S突變組合的非小細胞肺癌患者。此前的臨床研究表明，H002安全性良好，即使在最高劑量下，該產(chǎn)品依然有較好的安全性。此外據(jù)動脈網(wǎng)了解，H002用于治療早期EGFR突變的臨床試驗也已獲得IND批準。

H002的設計過程中兼顧了選擇性、分子和靶標的結(jié)合及成藥性，有望成為全新的第四代EGFR靶向藥。

3）浦合醫(yī)藥PH009-1 具有突變覆蓋廣泛和靶向選擇性高的特點

PH009-1 是蘇州浦合醫(yī)藥在研的第四代EGFR抑制劑，該產(chǎn)品具有突變覆蓋廣泛和靶向選擇性高兩大突出特點。

PH009-1 的突變覆蓋廣泛，對 EGFR 的單突變（L858R或Del19）、雙突變（Del19/C797S或L858R/C797S）和三突變（Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）均具有強抑制活性。PH009-1能夠同時抑制這三類突變，因而能為更多因 EGFR 突變而耐藥的患者提供治療機會。

BLU-945的開發(fā)經(jīng)驗表明，四代EGFR不僅要有效，還要安全。PH009-1的分子結(jié)構(gòu)對含有C797S等突變型的EGFR具有極高的親和力，而對野生型EGFR的親和力顯著降低，這使得PH009-1 的靶向選擇性高。PH009-1 的高選擇性，使其能更精確地靶向突變型 EGFR，減少對正常細胞的影響，降低副作用的發(fā)生。

精準抑制復雜突變與高安全性的組合使PH009-1成為一款有潛力的第四代EGFR抑制劑。

4）威尚生物WSD0922-Fu被納入突破性療法認定

WSD0922-FU是一種能夠穿透血腦屏障的選擇性EGFR抑制劑，針對EGFR及其多種突變體（包括EGFRvⅢ）具有抑制作用。

在2025年WCLC大會上，威尚生物公布了第四代EGFR抑制劑WSD0922-FU治療EGFR C797S突變晚期NSCLC患者的I/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品表現(xiàn)出較好的治療效果。有42例患者接受了WSD0922-FU治療，這些患者之前接受過第三代EGFR-TKI治療。在可評估療效的患者中（n=33），ORR為60.6%（20/33），DCR為100%。mPFS尚未達到。

由于威尚生物的WSD0922-FU具有較高的客觀緩解率（>60%），疾病控制率達到了100%，2026年2月3日，該產(chǎn)品被納入突破性治療藥物程序，用于一線經(jīng)第三代EGFR-TKI治療后疾病進展、具有EGFR C797S 基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

目前在四代EGFR靶向藥的研發(fā)過程中，國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)具備了領先優(yōu)勢。

03

四代EGFR遠非終局

盡管市場對四代EGFR靶向藥寄予厚望，但不可忽略的是，四代EGFR靶向藥的開發(fā)仍面臨潛在挑戰(zhàn)：1）選擇性問題：四代EGFR靶向藥需要對突變型EGFR有高選擇性，并降低對野生型EGFR的影響，從而減少皮疹、腹瀉等副作用。如果這些問題無法有效避免，會影響到患者的依從性。2）耐藥性問題：盡管第四代EGFR靶向藥有望解決奧希替尼耐藥問題，但腫瘤存在適應性進化的能力，在接受四代藥治療后，腫瘤細胞仍有可能通過新的機制產(chǎn)生耐藥。

這需要研發(fā)人員探索更多的治療可能性：比如與作用于其他靶點的藥物或者免疫療法聯(lián)合使用；或者開發(fā)出更好的四代EGFR靶向藥產(chǎn)品，從而由后線救急藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍熬€治療藥物。目前四代EGFR靶向藥的研發(fā)還處于早期階段，我們期待這一領域的新產(chǎn)品和新療法能為腫瘤患者帶來更大的臨床獲益。

*封面圖片來源：123rf

如果您認同文章中的觀點、信息，或想進一步討論，請 與我們聯(lián)系 ；也可加入 動脈網(wǎng)行業(yè)社群 ，結(jié)交更多志同道合的好友。

聲明：動脈網(wǎng)所刊載內(nèi)容之知識產(chǎn)權(quán)為動脈網(wǎng)及相關權(quán)利人專屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進行轉(zhuǎn)載、摘編、復制及建立鏡像等任何使用。文中如果涉及企業(yè)信息和數(shù)據(jù)，均由受訪者向分析師提供并確認。