臨床已見成效！Cell重磅：中國團隊開發口服新藥，成功逆轉肝纖維化

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

聲明：本文為科學研究解讀，不做任何建議。

肝纖維化是多種慢性肝病走向肝硬化、肝癌的核心病理過程，其中，代謝相關脂肪性肝炎（MASH）是導致肝纖維化的主要原因之一。然而，長期以來，臨床缺乏有效逆轉肝纖維化的治療手段，因此迫切需要開發新療法。

肝星狀細胞（HSC）是肝纖維化的核心，在肝臟損傷后，HSC被異常激活，分化為肌成纖維細胞，從而過度分泌膠原蛋白等細胞外基質，導致纖維化。

2026年3月6日，四川大學丁楅森、曹中煒，聯合北京協和醫學院王辰院士等人，在國際頂級學術期刊"Cell"上發表了一篇題為" Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis "的重磅文章。

這項研究首次發現，血管內皮細胞和血管周圍肝星狀細胞中的ROCK2是驅動肝纖維化的核心開關，并成功開發出高選擇性口服ROCK2抑制劑TDI01。

在人類臨床試驗中，TDI01已見成效，展現出強效抗纖維化作用，且沒有明顯副作用，為肝纖維化治療提供了全新策略，有望改變當前肝纖維化治療的困境。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊對人類纖維化肝臟組織分析發現，Rho相關卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）在肝臟內皮細胞和血管周圍肝星狀細胞中特異性高表達，其異常激活會導致纖維化，而高度同源的ROCK1則未表現出類似變化。而在正常肝臟中，ROCK2水平很低。

進一步機制分析發現，ROCK2通過調控肝血竇內皮細胞窗孔結構破壞和毛細血管化，促進肝星狀細胞活化，最終加劇膠原沉積和纖維化進展。

ROCK激酶是已知的藥物靶點，但由于ROCK1和ROCK2高度同源，傳統的抑制劑往往同時抑制二者。因此，研究團隊使用計算機輔助藥物設計技術，最終篩選出高選擇性ROCK2抑制劑TDI01。

研究顯示，TDI01具有超高精準性，對ROCK2的抑制活性是ROCK1的598倍，同時具有優良藥代動力學特性和安全性。

機制上，TDI01通過抑制ROCK2活性，恢復內皮細胞功能，減少促纖維化因子分泌，阻斷肝星狀細胞活化，從而實現多維度抗纖維化作用。

圖：論文截圖

在多種臨床前動物模型中，包括肝纖維化小鼠模型、MASH小鼠模型、MASH小型豬模型，TDI01治療可顯著逆轉肝纖維化、肝臟脂肪變性和炎癥反應，且其療效優于批準上市的Resmetirom。

更為重要的是，研究人員還開展了2項人體臨床試驗，顯示出良好的安全性和初步療效。

I期臨床試驗共納入62名健康志愿者，結果發現，TDI01口服耐受性良好，未發現嚴重不良事件，顯示出良好的藥代動力學特性和安全性。

Ib/IIa期臨床試驗共納入6例肝纖維化患者，每天口服接受200 mg TDI01治療24周，5例患者的肝臟硬度值持續下降，肝臟膠原沉積減少，纖維化評分改善。組織學檢查證實，ROCK2的活性被有效抑制，而ROCK1不受影響，充分驗證了藥物的精準性，且沒有明顯副作用。

綜上，這項研究實現了從靶點發現、藥物研發到臨床轉化的全鏈條突破，為肝纖維化治療提供了全新的靶向策略，具有重要的科學價值與臨床意義。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.001

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