某個做癌癥研究的實驗室，增加了研究人員的患癌風險嗎？

圖源：Pixabay

23年末時，中山二院因為傳出某實驗室多位學生（博后）患癌的消息被推上風口浪尖。

在一些民眾心里，難免會覺得幾年內同一個單位出現幾位癌癥患者，似乎太巧了些，更何況剛好還是做癌癥研究的。學生、博后可能會因為做這些癌癥實驗而“染”上癌癥嗎？甚至，像網上的一些傳說一樣，是實驗室中的跟腫瘤研究有關的實驗試劑和操作出了問題，使得實驗員染上腫瘤？

網傳實驗室論文的研究方法并不特殊

筆者在Pubmed上以網傳實驗室負責人的名字加上地址做檢索，共找到論文41篇（23年11月時），包括多篇CNS級別的論文。大致瀏覽幾篇論文后發現，該研究組在很多論文里的實驗方法相近，這也是在科研界非常普遍的現象：每個實驗室都會有自己的研究模式，其中就包括了常用的實驗模型、實驗技術。

從這些發表的論文來看，涉及的實驗方法都是腫瘤基礎研究里常用的方法。這些實驗里的操作、試劑接觸等導致實驗員得癌癥的可能性應該說是非常非常低，個人傾向于認為概率為零。

該實驗室多篇論文里都采用的研究方法包括小鼠腫瘤移植模型，人源化小鼠模型、用影像技術PET-CT監測小鼠模型里腫瘤變化、研究腫瘤模型的化療耐藥性等。

上述技術以及涉及的一些實驗試劑在輿論風暴里被傳得面目全非，實際上這些實驗對實驗員的風險很低。全世界很多做癌癥研究的實驗室都在用這些技術，也都能很輕易地讓老鼠得上癌癥（治愈老鼠的癌癥也很容易），可并不意味著它們能讓做實驗的學生、博后得癌癥。

移植腫瘤：只能移植到沒有免疫系統的老鼠身上

當時傳得最嚇人的一條是腫瘤移植，很多人聽了都想是不是操作失誤，腫瘤移植到實驗員身上。其實小鼠腫瘤移植模型是腫瘤研究里非常常規的實驗操作。我們可以看該實驗室2018年一篇論文里的方法描述：

這段話提到了用兩種腫瘤細胞構建小鼠腫瘤模型，就是把兩種癌細胞移植到小鼠身上，長成腫瘤，以供后續研究。兩種腫瘤細胞一種是細胞系，即經過實驗室長期培養已經永生的癌細胞，類似大名鼎鼎的HeLa細胞系。這篇論文里用的是MCF-7，一種常用的乳腺癌細胞系。

另外一種是primary breast cancer cell。這是什么呢？想象一下病人做腫瘤切除、組織活檢，都會獲得腫瘤組織，里面也都有腫瘤細胞。病人的腫瘤細胞，也叫初代腫瘤細胞，primary cancer cell，和腫瘤細胞系一樣，也能在小鼠身上構建腫瘤模型。

但這些腫瘤移植有前提條件：必須也只能植入到免疫抑制的小鼠，就是文章里說的NOD/SCID mice，才能成功誘發腫瘤。這種小鼠具有特殊的基因變異，T細胞和B細胞都沒法發育，即完全沒有獲得性免疫，此外，它們的先天免疫也受損——NK細胞功能不正常。

為什么必須用這種免疫系統完全不正常的小鼠來做腫瘤移植？因為無論是腫瘤細胞系還是患者的初代腫瘤細胞，對小鼠的免疫系統來說都是外來物，都會被清除掉，只有用NOD/SCID這種嚴重免疫抑制的小鼠，移植的癌細胞才能長成腫瘤。

NOD/SCID小鼠的免疫抑制之嚴重，必須生活在超凈環境下。具有正常免疫功能的實驗員，別說做實驗應該戴手套、穿實驗服，就算真不小心赤手碰到這些個腫瘤細胞，也不會被腫瘤細胞怎么樣。不可能存在網傳的小鼠建模出了差錯，學生得癌癥的情況。

從筆者看到的論文來看，該實驗室基本都是用人源的腫瘤細胞系或患者腫瘤細胞構建移植模型，也就是都必須用免疫抑制小鼠做實驗。癌癥研究里有能在免疫系統正常的小鼠里生長的腫瘤模型，不過那些都是與某個品系小鼠遺傳背景類似的腫瘤細胞。比如常用的B16-F10腫瘤模型，這是一種小鼠的黑素瘤細胞系，可以在某些品系的小鼠上長成腫瘤。當然，鼠源的腫瘤細胞也沒法在具備免疫系統的人身上存活。

PET-CT：確實不該亂做，

不過小鼠有自己的微型機器

另一個被傳得沸沸揚揚的是實驗中用到了PET-CT，后者可是涉及到輻射。于是就有傳說學生可能被輻射。

PET-CT確實具有放射性，這也是為什么說做體檢時沒事給人做PET-CT或全身CT非常愚蠢。可是這個研究組是對上面說的小鼠做PET-CT，例如下圖是前述提到的論文里小鼠PET-CT結果。

在給人做腫瘤醫學影像是利用PET-CT來尋找腫瘤、觀察腫瘤變化。實驗室里給小鼠做PET-CT也類似，主要目的是用無創手段持續觀察小鼠腫瘤模型的變化，比如給小鼠喂某個藥，腫瘤有沒有縮小，敲除了某個基因，腫瘤是不是長得更快、轉移是不是更多。

可小鼠做這些醫學影像都是有專門的儀器，像該論文里就提到用了微型成像儀器（mciro PET-CT scanner）。畢竟一只小鼠才多大，不能把它放到人的機器里去。比如下圖就是給實驗室動物做PET-CT的機器樣圖：

前面會有一個放動物的艙室，CT成像都是在艙室移入機器后完成，旁邊的實驗員可不會接受輻射。

對于PET-CT來說，PET部分需要輸入具有放射性的追蹤物，例如常見的18F-FDG，后者相當于是帶了放射性的葡萄糖，輸入體內后做成像可以追蹤哪些組織吃“糖”多，腫瘤組織恰好又嗜糖，也就能被PET成像。

相關實驗員在操作時顯然會接觸到18F-FDG這類放射物，可是小鼠PET用的18F-FDG量會遠小于給人做檢測用的量。雖然說在這些操作過程里還是會有輻射暴露風險，需要有防護措施，但整體的量非常低，和醫院放射科里工作的人沒法比，很難想象會造成健康威脅。

小鼠做放療會影響人嗎？

該研究組也有實驗涉及別的放射性暴露。癌癥研究里會用到humanized mouse model，人源化小鼠模型。比較常見的是讓給小鼠移植上人的免疫系統，這樣可以直接在小鼠身上觀察人體免疫系統的反應。

而在該實驗室2017年的一篇論文的方法里，就提到讓小鼠接受輻射。這一步目的是殺死小鼠的免疫細胞（骨髓細胞），然后移植上人的免疫細胞，讓小鼠的免疫系統人源化。該實驗可以想象成給老鼠做放療，顯然需要接觸到放射性。不過這也是通過專門的儀器做，實驗員遇到的暴露非常低，不太可能對人體有影響。

按筆者個人觀察，安全措施再馬虎的實驗室，一旦涉及放射性都是異常仔細小心。很重要的一個原因是無論是機構（比如學校醫院）還是實驗員個人，對放射性總是非常緊張，行事會更小心。另外，給小鼠做放療、PET-CT都涉及專門的儀器，這些儀器制造商更是怕出事，機器設計上就會千方百計考慮如何讓操作員不受暴露。

試劑、藥物也不能忽視劑量

從一些文章看，該實驗組在研究中也會用到一些化療藥物，網上也有傳說實驗試劑導致癌癥。像前文提到的2018年該實驗室論文里，有研究腫瘤對常用化療藥物docetaxel（多西他賽）的耐藥性，也就用到了docetaxel，見下圖。

研究人員需要在實驗室里做到常規的防護，比如前文說的手套、實驗服等等。不過實驗室中的用藥量和臨床用量相比，那可差得遠了。一個成人體重60千克都不算重，一只小鼠可只有20-30克，使用同樣的劑量——比如10毫克每千克體重，這也導致了實驗室使用的藥物只有一點點，離人類的起效劑量相當遠。用量上的有限，也會降低實驗員的潛在風險。

AAV病毒致癌嗎？

在后續的網絡討論里，還有人提出實驗室有用AAV病毒，提出是病毒整合到人的身上導致了癌癥。

AAV是全球實驗室里最常用的一類病毒載體，可以做轉基因，比如用AAV載體讓細胞表達某個基因。

理論上，病毒載體如果整合到特殊的位置，可能導致原癌基因激活，進而引發癌癥。早期的一些基因治療出現患者患癌也是這個原理。但AAV整合到人體基因組的風險非常低，而且仍然有用量的問題。

AAV因其安全性，其實是當下大多數基因治療的首選。而小鼠實驗里需要用到的AAV量，相對人體來說實在是太少了。甚至在基因治療的臨床實踐里，AAV載體的問題也更多是高劑量有肝臟毒性，導致肝衰竭，并非致癌。

AAV都不用擔心某實驗室用得太多。這類病毒生產成本很高——也是基因治療價格昂貴的原因之一，實驗室里想超量使用都難。

最后，即便實驗室有危險品，從職業風險暴露角度分析，也不太可能出現所謂一個實驗室出現多種罕見癌癥。

網上經常傳甲醛致癌，甲醛確實是致癌物，可實際致癌的研究也不過是殯儀館這些長期職業暴露的地方，工作人員得某些癌癥的風險比普通人群更高一些。一是暴露量要超過一個程度，二是表現出來的是某些特定的癌癥發病率高，不是每個人都生病，還都得不一樣的罕見癌癥。

當然，無論致病原因是什么，即便就是偶然，剛好這幾個年輕人患癌，對這些年輕人以及他（她）們的家人來說都是巨大的悲劇。

大部分公眾沒有在實驗室工作的經歷，對實驗研究了解不多，有疑問很正常。這些本可以讓一些專業人士來分析、解釋。更何況，一個實驗室是否出了安全事故，與這個實驗室是否遵守基本的安全規則，以及這個實驗室是否人道對待基層年輕研究人員，也都是不同的概念，不應混淆。不應該讓對一個年輕人不幸患病去世的悼念，都搞得謹小慎微。

參考資料：

[1]https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.009

[2]https://aacrjournals.org/cancerres/article/77/13/3591/621909/Epstein-Barr-Virus-Induced-VEGF-and-GM-CSF-Drive