隨著年齡增長(zhǎng)，身體里的細(xì)胞發(fā)生了哪些變化？

衰老是許多疾病的首要風(fēng)險(xiǎn)因素。隨著一年又一年地變老，我們會(huì)變得更容易罹患癌癥、心臟病和癡呆癥等慢性疾病。長(zhǎng)期以來，科學(xué)家往往把重點(diǎn)放在逐一對(duì)抗這些疾病上。然而最近，許多人開始思考：是否能夠放慢衰老本身？但要抵御這種隨年齡而來的身體變化，首先必須理解究竟是什么觸發(fā)了這些變化。

在一項(xiàng)新發(fā)表在《科學(xué)》雜志的研究中，一組研究人員對(duì)來自三個(gè)不同年齡階段的小鼠的數(shù)百萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞進(jìn)行了分析，由此確定了哪些細(xì)胞最容易受到衰老影響，以及是什么驅(qū)動(dòng)了它們的衰退，進(jìn)而構(gòu)建了迄今為止最全面的衰老圖譜，系統(tǒng)描繪了衰老如何影響21種組織中的數(shù)千種細(xì)胞亞型的。

衰老的細(xì)胞普查

為了繪制整個(gè)身體的衰老圖譜，研究人員優(yōu)化了一種名為單細(xì)胞轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測(cè)序（單細(xì)胞ATAC-seq）的技術(shù)。這種技術(shù)能在單細(xì)胞層面對(duì)全基因組染色質(zhì)可及性進(jìn)行分析，通過研究每個(gè)細(xì)胞中DNA的包裝方式，來揭示哪些基因組區(qū)域處于開放、可被讀取的狀態(tài)，從而在多種哺乳動(dòng)物組織中繪制細(xì)胞類型特異的染色質(zhì)景觀。

3個(gè)年齡階段的小鼠。（圖/Lu et al. / Science）

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員對(duì)來自32只小鼠的21種組織中，超過一千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞核進(jìn)行了染色質(zhì)可及性測(cè)定。跨越了小鼠的三個(gè)年齡階段：1個(gè)月（青年成體小鼠）、5個(gè)月（中年小鼠）和21個(gè)月（老年小鼠）。

21種組織。（圖/Lu et al. / Science）

研究人員識(shí)別出了1828種細(xì)胞亞型，其中包括許多此前從未被描述過的罕見亞型。隨后，他們追蹤了這些細(xì)胞在小鼠從青年成體到中年再到老年的過程中，其豐度如何變化。

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家一直認(rèn)為衰老主要改變的是細(xì)胞如何工作，而不是每種細(xì)胞的數(shù)量會(huì)如何變化。但新結(jié)果顯示，大約四分之一的細(xì)胞類型會(huì)隨年齡出現(xiàn)顯著的群體數(shù)量遷移：某些肌肉細(xì)胞和腎臟細(xì)胞隨年齡明顯下降，而免疫細(xì)胞則大幅擴(kuò)增。

這意味著，這個(gè)系統(tǒng)遠(yuǎn)比原以為的更具動(dòng)態(tài)性，而且其中一些變化開始得出人意料地早。到小鼠5個(gè)月大時(shí)，一些細(xì)胞群體就已經(jīng)開始下降。這表明，衰老并不只是發(fā)生在生命后期的事情；它是持續(xù)進(jìn)行的發(fā)育過程的延續(xù)。

展示全身范圍內(nèi)易受衰老影響的細(xì)胞類型的點(diǎn)圖。（圖/Cao lab）

此外，同樣令人驚訝的是，這些變化在相距很遠(yuǎn)的器官之間表現(xiàn)出協(xié)調(diào)性：相同的細(xì)胞狀態(tài)會(huì)在不同組織中同步地出現(xiàn)并平行下降。這表明，可能存在某些信號(hào)——例如在血液中循環(huán)的因子——在全身范圍內(nèi)協(xié)調(diào)著這些變化。

實(shí)驗(yàn)還揭示了顯著的性別差異：所有與衰老相關(guān)的變化中，約有40%在雄性與雌性之間存在顯著不同。比如，雌性在衰老過程中表現(xiàn)出更廣泛的免疫激活。研究人員推測(cè)，這或許可以解釋為什么自身免疫性疾病在女性中更為常見。

邁向抗衰老治療

研究人員表示，他們的目標(biāo)不僅是理解衰老會(huì)帶來哪些變化，更要弄清楚為什么會(huì)發(fā)生這些變化。因此，除了追蹤哪些細(xì)胞在衰老過程中發(fā)生群體數(shù)量變化之外，他們還繪制了這些細(xì)胞類型中的DNA的可被讀取部分是如何隨時(shí)間遷移的。

在他們分析的130萬(wàn)個(gè)基因組區(qū)域中，約有30萬(wàn)個(gè)顯示出顯著的與衰老相關(guān)的變化。其中有1000個(gè)變化出現(xiàn)在許多不同細(xì)胞類型中，這再次指向：驅(qū)動(dòng)全身衰老的，很可能是跨器官共享的生物程序。許多共享區(qū)域與免疫系統(tǒng)、炎癥或干細(xì)胞維持有關(guān)。

研究人員表示，這挑戰(zhàn)了那種認(rèn)為衰老只是隨機(jī)基因組衰敗的觀點(diǎn)。相反，他們看到了一些特定的、尤為脆弱的調(diào)控“熱點(diǎn)”。而如果想要進(jìn)一步理解是什么在驅(qū)動(dòng)衰老過程，那么這些區(qū)域或許正是應(yīng)該重點(diǎn)研究的對(duì)象。

通過將新的數(shù)據(jù)與既往研究進(jìn)行對(duì)比，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一類被稱為細(xì)胞因子的免疫信號(hào)分子，能夠觸發(fā)許多與衰老中觀察到的相同細(xì)胞變化。他們據(jù)此推測(cè)，若能用藥物調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子，或許就能在多個(gè)器官中減緩那些協(xié)同發(fā)生的衰老過程。

研究人員表示，他們已經(jīng)找到了易受影響的細(xì)胞類型和分子層面的熱點(diǎn)，而這只是一個(gè)起點(diǎn)。接下來，他們將探索的問題是：能否開發(fā)出干預(yù)措施，去靶向這些特定的衰老過程。

#參考來源：

https://www.rockefeller.edu/news/39031-scientists-map-how-aging-reshapes-cells-across-the-entire-mammalian-body/

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw6273

#圖片來源：

封面圖&首圖：Cao lab