吸煙不僅傷肺，還會傷眼！PNAS：香煙煙霧通過表觀遺傳改寫視網膜細胞命運，加速 AMD 失明風險

吸煙會傷眼早已是共識——吸煙者患年齡相關性黃斑變性（AMD）的風險是非吸煙者的四倍，而AMD是全球50歲以上人群視力損傷和失明的主要原因但長期以來，吸煙究竟如何一步步損害眼睛、推動眼病進展，一直是未解之謎。

近日，發表在

PNAS

這項由美國國立衛生研究院資助的研究，通過單核RNA測序（snRNA-seq）和單核染色質可及性測序（snATAC-seq）技術，深入剖析了吸煙對眼睛的影響。

研究人員分別對3月齡（對應人類青年期）和12月齡（對應人類中年后期）的小鼠進行實驗，包括注射香煙煙霧凝集物（CSC）模擬急性暴露，以及連續四個月每天暴露于香煙煙霧模擬慢性暴露，同時分析了人類捐贈視網膜組織樣本，全面揭示了吸煙與AMD的關聯機制。

視網膜色素上皮細胞（RPE）是眼睛的“守護者”，負責維持感光細胞的健康，其功能失調是AMD發病的核心環節。

研究發現，無論是急性還是慢性吸煙暴露，都會讓年輕和年老小鼠的RPE細胞出現異常——原本功能統一的RPE細胞會分化出一個“去分化”的異常細胞簇，這些異常細胞的核心功能基因（如Slc6a20a、Myrip）表達顯著降低，染色質可及性也全面下降。

染色質可及性的降低就像基因被“鎖住”，導致細胞無法正常激活與衰老相關的關鍵通路，包括基因組穩定性維護、線粒體功能調節、蛋白質穩態維持等。

更關鍵的是，年輕小鼠和年老小鼠的異常RPE細胞，展現出截然不同的“抗壓能力”。年輕小鼠的去分化RPE細胞，會啟動代償機制——主動上調與線粒體功能、蛋白質穩態、自噬、炎癥調控相關的“衰老標志基因”，這些基因就像細胞的“自救工具”，能幫助細胞在吸煙應激下存活；而年老小鼠的去分化RPE細胞，完全喪失了這種代償能力，相關基因表達不足，最終大量死亡。

通過TUNEL分子標記實驗驗證，12月齡小鼠暴露于CSC后，60%的去分化RPE細胞會凋亡，而3月齡小鼠的異常細胞死亡率極低。

這種“退行性異質性”在慢性吸煙暴露的小鼠中更為明顯。連續四個月每天接觸香煙煙霧的小鼠，RPE組織中健康細胞（標記基因Ankfn1陽性）數量顯著減少，異常細胞（標記基因Ctsl陽性）大量增殖，且異常細胞形態發生改變——從正常的鵝卵石狀變得肥大、細長，進一步證實吸煙會持續重塑RPE細胞群體，推動其向病理狀態轉變。

為驗證小鼠實驗的臨床相關性，研究團隊分析了人類捐贈的視網膜組織：兩位不吸煙的無AMD患者、一位吸煙的無AMD患者和一位早期AMD患者。

結果令人震驚：不吸煙者的RPE細胞形成單一健康集群，而吸煙者和早期AMD患者的黃斑區RPE細胞，均出現了與小鼠模型高度相似的“退行性異質性”——存在明顯的去分化細胞簇，RPE65、OTX2等關鍵功能基因表達降低，且早期 AMD患者的異常細胞比例更高。

進一步對比發現，人類和小鼠的異常RPE細胞中，有1698個基因的表達變化完全重合，這些基因大多涉及衰老相關通路，證實吸煙誘導的RPE細胞表觀遺傳改變，是跨物種的共性機制，直接與AMD發病相關。

研究還揭示，吸煙誘導的表觀遺傳改變，主要影響MAPK和PI3K-AKT這兩大關鍵信號通路。這兩條通路調控著細胞增殖、存活和分化，其基因表達下調與染色質可及性降低密切相關，意味著吸煙通過“表觀遺傳鎖閉”這些通路，讓RPE細胞失去自我修復和存活能力。

更值得警惕的是，這種表觀遺傳改變并非暫時損傷，而是會長期影響細胞功能，即使沒有持續吸煙，已發生的異質性也可能持續推動眼病進展。

“過去我們只知道吸煙釋放的自由基會傷眼，現在發現，表觀遺傳改變才是更隱蔽、更持久的風險因素。” 首席研究員、威爾默眼科研究所視網膜科主任 James T. Handa醫學博士表示。

這些發現表明，吸煙對眼睛的傷害遠超想象，其通過改寫RPE細胞的表觀遺傳命運，誘導退行性異質性，一步步摧毀眼睛的“防御系統”。

未來，研究團隊計劃進一步探索年齡增長與持續吸煙暴露的協同作用，明確哪些表觀遺傳改變是可逆的，哪些是永久的，為開發針對性干預手段奠定基礎。對于普通人而言，這項研究再次敲響警鐘：戒煙不僅能保護呼吸系統和心血管，更是守護視力、遠離AMD失明風險的關鍵舉措。

參考資料：

[1]Krishna Kumar Singh et al, Molecular underpinnings of induced degenerative heterogeneity in the retinal pigment epithelium, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2505412123.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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