圍攻侏儒癥“藥王”

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 沙曉威

侏儒癥的治療，正迎來被全面顛覆的時刻。

作為最常見的侏儒癥類型，軟骨發育不全（ACH）過去很長時間無特效療法，直到2021年，“孤兒藥之王”BioMarin研發的Vosoritide，作為首個獲批藥物，才開啟了藥物對癥治療時代。憑借獨家優勢，其2025年銷售額高達9.27億美元。

但這種壟斷格局，即將被打破，多款在研新藥正從作用機制到給藥方式，向Vosoritide發起挑戰。Ascendis的TransCon-CNP通過包裹技術延長了藥物作用時間，實現了周劑給藥，目前正處于FDA審批階段；而BridgeBio的口服藥Infigratinib，則從作用機制到用藥體驗實現全面突破。

Infigratinib靶向的FGFR3（成纖維細胞生長因子受體3）正是驅動ACH疾病發生的關鍵靶點，2月12日，BridgeBio公布Infigratinib在ACH中取得的首個具有統計學顯著改善意義的3期頂線結果，公司計劃下半年向FDA提交新藥申請。

與此同時，和譽醫藥等本土藥企也在精準靶向賽道加速布局，新一代療法的比拼已然拉開帷幕。從FIC到精準治療的BIC，誰能登頂，定義ACH下一代治療標準？

罕見病“不罕見”

ACH是兒童生長發育障礙的一類罕見疾病，發病率約為1/15,000–1/25,000，全球共計約25萬患者。雖然ACH是罕見病，但大家對“侏儒癥”并不陌生，ACH則占全部遺傳學侏儒癥的70%左右。

ACH病因明確，由FGFR3基因的功能獲得性突變導致。該基因調控骨骺生長板軟骨細胞增殖分化的重要負調節因子，當其持續激活時，長骨生長被抑制，最終形成特征性的四肢短小身材。

疾病的影響遠不止身高。患兒常伴隨中耳炎、脊柱側彎、關節功能異常等并發癥，嚴重的枕骨大孔狹窄甚至可能壓迫脊髓、導致呼吸暫停，存在致命風險。

在針對性藥物問世前，治療手段十分有限且充滿挑戰。外科肢體延長術創傷性強、風險高，且行業內尚未形成統一診療共識；重組人生長激素（rhGH）雖能在一定程度上改善生長狀況，但療效有限，治療2年后骨骼生長的有益作用便會減弱，還存在顯著的長期副作用。

直到Vosoritide的獲批，才讓ACH治療邁入一個全新的靶向治療時代。它是一種C型利鈉肽(CNP)類似物，通過結合NPR-B進而降低FGFR3的活性來促進生長。臨床結果試驗顯示：相較于安慰劑，每日皮下注射15 μg/kg的Vosoritide，受試者平均年身高增加了1.57厘米。

獲批后的長期擴展臨床數據顯示，Vosoritide的生長促進效應可持續至少7年。

盡管目前全球僅有5000名嬰幼兒使用該藥，但罕見病藥物的高定價模式，疊加長期持續給藥的治療需求，讓Vosoritide的商業表現持續走高。2025年，該藥銷售額達9.27億美元，同比增長26%，是BioMarin的核心商業化增長引擎。

Vosoritide的成功，再次向外界證明了罕見病賽道的巨大潛力：ACH看似是罕見病，但明確的致病機制、典型的臨床表現，疊加數萬級的患者基數和迫切、長期的治療需求，使其成為了一個極具開發價值的 “不罕見” 罕見病市場。

顛覆者正在登場

與所有FIC創新藥一樣，盡管Vosoritide率先打開了ACH靶向治療的大門，但其正面臨著后來者的加速追趕與圍攻。

首要對手便是BridgeBio的口服小分子藥物Infigratinib，在作用機制、臨床療效、用藥便利性等多個方面展現出優勢。

與Vosoritide相比，Infigratinib作為FGFR酪氨酸激酶抑制劑，直接靶向致病根源——過度活躍的FGFR3，從源頭上“釋放剎車”，從而恢復軟骨細胞正常功能。

臨床數據也印證了這一點。2月12日，BridgeBio Pharma公布的3期頂線結果顯示，Infigratinib以每年平均生長2.1厘米達到了顯著的治療效果，且無嚴重毒性反應、無副作用退出事件出現。

并且，12個月內Infigratinib治療患者身高平均增長2.51厘米，Vosoritide僅為1.41厘米。根據公司的表述，Infigratinib在3-8歲兒童的年化生長速度是迄今為止研究的最廣泛年齡范圍內，是改善效果最高和最顯著的。

給藥方式的顛覆或許是更關鍵的優勢。Vosoritide需每日皮下注射，而Infigratinib是口服小分子藥物，這對于需要長期治療的兒童來說，依從性和生活質量的影響十分顯著。

有趣的是，Infigratinib最初于2021年獲批用于膽管癌，后因適應癥開發策略調整而主動撤回。如今，其有望在ACH賽道迎來“第二春”。基于其療效和口服便利性，BridgeBio在今年的JPM大會上預測，該藥Infigratinib將占據ACH治療市場50%以上的份額。

當然，風險亦不容忽視。Infigratinib是泛FGFR1-4抑制劑，對FGFR1等的抑制可能引起高磷血癥等副作用。3期試驗中約有4%患者出現輕度、短暫的高磷血癥。在兒科長期用藥的背景下，其安全性仍需更嚴格的監測，監管的要求也會更嚴格。

但無論如何，Infigratinib的成功首次在臨床上，證明了直接抑制FGFR3對ACH的治療價值，也讓ACH的治療即將邁入口服時代。

下一代療法比拼升級

Infigratinib并非唯一挑戰Vosoritide的選手，在ACH治療賽道，多款下一代療法正加速推進，從周劑注射到高選擇性靶向，行業的研發比拼正不斷升級，Vosoritide的壟斷時代已進入倒計時。

在CNP類似物賽道，Ascendis的TransCon-CNP率先實現了劑型升級。與Vosoritide不一樣的設計是TransCon-CNP被一層保護分子包裹，降低了體內清除影響，延長作用時間，實現每周一次給藥。非頭對頭臨床數據顯示，TransCon-CNP每年2.29厘米的增高表現也優于Vosoritide。

盡管去年11月底，TransCon-CNP遭到了FDA的延遲審批，但此次推遲并非因療效或安全性問題，而是FDA要求提交PMR相關信息，這也意味著該藥離上市僅一步之遙。

BioMarin也迅速跟進迭代研發，其升級版在研產品BMN333同樣旨在實現周劑注射。早期臨床結果顯示BMN333的AUC水平高于其他長效CNP研究的3倍以上，公司研發主管Greg Friberg表示該藥對標的正是TransCon-CNP。

而在FGFR3抑制劑賽道，針對泛FGFR抑制劑的安全性短板，行業開始向高選擇性靶向方向升級，本土藥企更是在其中占據了一席之地。

比如，和譽醫藥的第二代FGFR小分子抑制劑ABSK061，在降低對FGFR1抑制的同時，保持對FGFR2/3高選擇性，理論上安全性更高。在動物模型中，ABSK061的表現優于Infigratinib，目前ABSK061治療3-12歲ACH兒童患者的2期臨床正在進行中。

除了小分子抑制劑，核酸技術也開始在ACH治療中得到應用。Ribomic開發的RBM-007，通過限制FGF2和FGFR3激活變體之間的過度相互作用發揮功能。2期臨床結果顯示，RBM-007的療效與Vosoritide相近（1.5厘米/年），甚至有一名受試者年增長5厘米，且該試驗中包括2周一次的注射頻率，是當前在研藥物中最長的給藥間隔。

一眾新藥的密集推進，讓ACH治療的市場競爭日漸激烈。對于一個患者基數有限但需終身或長期干預的罕見病市場來說，每1厘米的年生長療效差異，從注射到口服的跨越、從日用到周劑的改進，都將成為決定未來市場格局的關鍵因素。

從1994年 FGFR3靶點被證實與ACH相關，到2021年Vosoritide獲批上市，ACH患者等待了近30年，才迎來首款針對性治療藥物。而隨著Infigratinib叩響上市的大門，以及身后一眾迭代療法的逼近，ACH精準治療的新大門正加速開啟。這也是罕見病從被行業忽略到逐漸被重視的真實縮影。

誰能在這場比拼中脫穎而出，定義ACH下一代治療標準？值得整個行業期待。

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