狂歡派對(duì)結(jié)束，小核酸藥物駛?cè)肷钏畢^(qū)

吳妮 | 撰文

王晨 | 編輯

跨國(guó)大藥廠巨資押注、Biotech資本登陸、傳統(tǒng)藥企并購(gòu)入場(chǎng)，2026年的開場(chǎng)，醫(yī)藥界的熱度幾乎被小核酸藥物承包。

短短一個(gè)月內(nèi)，圣因生物與基因泰克/羅氏達(dá)成一款RNAi療法的授權(quán)合作，圣因生物將獲得2億美元的首付款，和最高15億美元里程碑付款+銷售分成。瑞博生物登陸港交所，首日股價(jià)漲41.6%。中國(guó)生物制藥則以12億元全資收購(gòu)了國(guó)內(nèi)siRNA biotech赫吉亞。

這些具有標(biāo)志性的事件，營(yíng)造出一種小核酸藥物領(lǐng)域進(jìn)入全方位爆發(fā)期的架勢(shì)。

實(shí)際上，隨著興奮的上市場(chǎng)景與BD交易陸續(xù)落地，整個(gè)領(lǐng)域正進(jìn)入一個(gè)更為務(wù)實(shí)階段。

作為小核酸藥物巨頭Alnylam前RNA遞送系統(tǒng)研發(fā)人員、RNA藥物領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)者，姜曉航認(rèn)為，當(dāng)前在肝臟遞送方向，企業(yè)已呈現(xiàn)明顯的靶點(diǎn)扎堆趨勢(shì)，而在攻克肝外遞送這一核心難題上，已從“狂歡期”進(jìn)入了舉步維艱的“深水期”，底層技術(shù)突破的“派對(duì)”已然結(jié)束，真正的硬仗剛剛開始。

被稱為“第三代療法”的小核酸藥物，其獨(dú)特之處在于它直接作用于疾病的源頭：信使RNA（mRNA）。它能在轉(zhuǎn)錄后階段就阻止致病蛋白質(zhì)的合成，這種全新的藥物設(shè)計(jì)邏輯，讓許多曾經(jīng)“不可成藥”的靶點(diǎn)迎來了被攻克的可能。

但是從實(shí)際操作中卻發(fā)現(xiàn)，從基因沉默到臨床獲益的轉(zhuǎn)化存在一定的鴻溝。小核酸雖能在mRNA層面實(shí)現(xiàn)高效基因沉默（如降低85%–90%），卻不一定轉(zhuǎn)化為患者終點(diǎn)的顯著改善。尤其在部分不可逆性疾病中，即使基因沉默控制了“增量”病因，已有的組織損傷“存量”問題仍難以逆轉(zhuǎn)，高血壓治療中可能正存在此類情況。

其次，小核酸并非許多早期愿景中的“顛覆性替代”技術(shù)，它依然需要和傳統(tǒng)小分子或抗體藥物競(jìng)爭(zhēng)療效與便利。

今年，小核酸藥物在神經(jīng)退行性疾病、減重、高血壓、腎病及肌肉等肝外領(lǐng)域的重要臨床數(shù)據(jù)即將陸續(xù)公布，其短期內(nèi)的應(yīng)用前景也將隨之逐漸明朗。

“低垂的果實(shí)”被誰(shuí)摘走了？

2025年，全球小核酸藥物巨頭Alnylam迎來了里程碑式增長(zhǎng)：公司股價(jià)全年上漲近69%，市值最高觸及600億美元，進(jìn)入全球藥企市值榜TOP20。

Alnylam有6款siRNA上市藥物，除了Onpattro遞送方式為更早一代的LNP技術(shù)（脂質(zhì)納米顆粒），其它均應(yīng)用了GalNAc共軛偶聯(lián)技術(shù)。GalNAc遞送技術(shù)是Alnylam成功的關(guān)鍵，基于GalNAc技術(shù)能高效遞送藥物至肝臟這一核心機(jī)制，干預(yù)肝臟相關(guān)靶點(diǎn)，治療肝病、心血管及代謝性等疾病才得以實(shí)現(xiàn)。

姜曉航透露，“GalNAc遞送系統(tǒng)本身的發(fā)現(xiàn)過程，其實(shí)源于我們當(dāng)時(shí)在做LNP的經(jīng)歷。當(dāng)時(shí)遇到的主要問題是LNP的肝毒性比較大，因?yàn)長(zhǎng)NP進(jìn)入體內(nèi)后，表面會(huì)迅速吸附很多蛋白質(zhì)，形成‘蛋白質(zhì)冠’。這些蛋白質(zhì)吸附后，LNP會(huì)主要通過 ApoE（載脂蛋白E） 通路富集到肝臟，導(dǎo)致毒性問題比較嚴(yán)重。于是我們反向設(shè)計(jì)，專門去尋找肝臟上是否存在某些高表達(dá)的受體。通過這個(gè)路徑找到了 ASGPR（去唾液酸糖蛋白受體），并以此為目標(biāo)，反向設(shè)計(jì)出了今天大家熟知的GalNAc配體結(jié)構(gòu)。”

如今Alnylam已經(jīng)從biotech躍升為biopharma，有4款自主商業(yè)化的小核酸藥物，在2025年全年合并營(yíng)收接近30億美元，預(yù)計(jì)2026年?duì)I收將躍升至53億美元。其中最大增長(zhǎng)動(dòng)力來自治療罕見心血管疾病的Amvuttra，預(yù)計(jì)會(huì)成為Alnylam首個(gè)“20億美元級(jí)”重磅產(chǎn)品。

這說明，即便是針對(duì)罕見病，憑借卓越療效和長(zhǎng)效給藥的差異化優(yōu)勢(shì)，小核酸藥物也能創(chuàng)造出不錯(cuò)的市場(chǎng)價(jià)值。

但真正意義上引爆小核酸的，還是始于PCSK9抑制劑Leqvio。這是諾華/Alnylam共同開發(fā)的首款用于治療高血脂的siRNA藥物，在2025年增速僅次于其核藥管線，全年銷售額有望突破10億美元。

慢性病患者人群龐大，且長(zhǎng)期用藥需求明確，小核酸藥物在慢性疾病領(lǐng)域的突破，成倍擴(kuò)大了市場(chǎng)空間想象力。

2025年，Ionis與Arrowhead兩家頭部biotech正是憑借降血脂管線相繼實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵商業(yè)化突破。Ionis在其ASO藥物Olezarsen獲批后啟動(dòng)自主銷售，全年收入預(yù)計(jì)達(dá)0.85–0.95億美元，未來還會(huì)繼續(xù)拓寬適應(yīng)癥。Arrowhead的Redemplo隨后獲批，憑借每三月一次的居家給藥方案加入了商業(yè)化角逐。

biotech點(diǎn)燃火種后，MNC們也向與肝部相關(guān)的心血管、代謝類疾病等發(fā)起攻勢(shì)。

諾華正與Ionis共同推進(jìn)備受矚目的降Lp(a)藥物Pelacarsen的III期臨床，并與舶望制藥就心血管靶點(diǎn)達(dá)成合作。羅氏則于2023年引進(jìn)了Alnylam的高血壓RNAi療法Zilebesiran，切入“一針管半年”的長(zhǎng)效市場(chǎng)。代謝領(lǐng)域巨頭禮來與諾和諾德也深度參與：諾和諾德通過收購(gòu)獲得了已上市的RNAi療法Nedosiran，并計(jì)劃將相關(guān)技術(shù)拓展至肥胖及糖尿病領(lǐng)域；禮來則擁有進(jìn)入III期臨床的Lepodisiran，并與圣因生物達(dá)成了總額最高達(dá)18.3億美元的合作，為其迄今在小核酸領(lǐng)域最大手筆布局。

然而，GalNAc遞送系統(tǒng)只能靶向肝，與肝臟疾病相關(guān)的“低垂果實(shí)”已經(jīng)被摘取，接下來的主戰(zhàn)場(chǎng)將是肝外組織遞送。

肝外遞送這塊“硬骨頭”

2006年，兩位科學(xué)家憑借對(duì)RNA干擾的發(fā)現(xiàn)榮獲諾貝爾獎(jiǎng)，這讓巨頭們嗅到了小核酸領(lǐng)域的巨大潛力。然而，技術(shù)瓶頸、遞送難題和臨床開發(fā)的復(fù)雜性，讓小核酸藥物領(lǐng)域在過去20年里忽冷忽熱，MNC入局又撤離。

目光更遠(yuǎn)的玩家，已開始布局肝外遞送。渤健在屢經(jīng)挫折的阿爾茨海默病（AD）領(lǐng)域，將翻盤的希望寄托于小核酸。諾華、艾伯維等MNC通過投資或合作開發(fā)覆蓋神經(jīng)肌肉疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫學(xué)和腫瘤學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的siRNA療法。

以GalNAc為代表的肝靶向技術(shù)，其“受體-配體”靶向遞送路徑，正被復(fù)制到肝外遞送的探索中。目前，AOC（抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物）是肝外遞送最主流的方式之一，抗體可靶向腫瘤特異性抗原，將攜帶siRNA 的AOC遞送至癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)基因沉默。Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等公司都是應(yīng)用這一遞送系統(tǒng)。

姜曉航介紹，AOC這類靶向偶聯(lián)技術(shù)也面臨一系列連鎖的科學(xué)挑戰(zhàn)。首先，內(nèi)吞后siRNA從內(nèi)吞體逃逸至細(xì)胞質(zhì)的效率極低（不足1%），因此該技術(shù)目前主要適用于PCSK9等對(duì)極低劑量即敏感的“超高效”靶點(diǎn)，難以滿足腫瘤等需要更高藥物劑量的疾病領(lǐng)域。其次，肝外靶點(diǎn)受體在組織內(nèi)和個(gè)體間的表達(dá)高度異質(zhì)，導(dǎo)致臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)變異大，療效預(yù)測(cè)與轉(zhuǎn)化困難。此外，長(zhǎng)期給藥可能引起靶細(xì)胞受體的代償性下調(diào)，從而產(chǎn)生耐藥性，降低長(zhǎng)期療效。最后，小核酸分子尺寸大、表面強(qiáng)負(fù)電荷，易與靶向配體發(fā)生空間位阻，并與同樣帶負(fù)電的細(xì)胞膜產(chǎn)生靜電排斥，這雙重效應(yīng)顯著阻礙了其靶向結(jié)合與細(xì)胞內(nèi)吞效率。

環(huán)環(huán)相扣的瓶頸，導(dǎo)致小核酸無(wú)法像ADC藥物一樣擁有海量可選靶點(diǎn)。許多靶點(diǎn)“看得見，做不出”。盡管行業(yè)采用AI設(shè)計(jì)、定向進(jìn)化等前沿技術(shù)試圖攻克，但真正成功的成果寥寥。

從研發(fā)進(jìn)展看，今年將是數(shù)據(jù)讀出的關(guān)鍵一年，在神經(jīng)退行性疾病、減重、高血壓、腎病、肌肉等領(lǐng)域的重要臨床數(shù)據(jù)即將披露結(jié)果。這些數(shù)據(jù)的成敗至關(guān)重要，如果能證明其療效和成藥性，就能進(jìn)一步加深小核酸在慢病治療上的行業(yè)信念。

中國(guó)藥企的劇本會(huì)有何不同

恒瑞、石藥到中生、齊魯，再到君實(shí)、信達(dá)，頭部藥企均已憑借自研或合作布局小核酸領(lǐng)域。當(dāng)技術(shù)路徑逐漸明晰，最終的商業(yè)化戰(zhàn)場(chǎng)，必然屬于這些擁有臨床開發(fā)和商業(yè)化能力的大型藥企。

而中國(guó)藥企對(duì)小核酸藥物的布局，基本跳過了罕見病，直奔患者基數(shù)龐大的心血管疾病。數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)小核酸管線在心血管系統(tǒng)疾病上的占比高達(dá)39.0%，而罕見病僅為5%。這背后，是從商業(yè)回報(bào)與臨床需求雙重考量。

在高血脂領(lǐng)域，尤其是PCSK9 siRNA這個(gè)熱門靶點(diǎn)上，中國(guó)藥企已與海外玩家陷入“混戰(zhàn)”。根據(jù)東吳證券統(tǒng)計(jì)，進(jìn)入臨床II期的包括石藥、齊魯/瑞博、AZ/Ionis、羅氏/Civi等；處于I期的則有悅康、君實(shí)、靖因、大瑞、圣因，以及諾華/Alnylam、羅氏、BMS/Ionis等，競(jìng)爭(zhēng)格局日漸膠著。

在其他降脂靶點(diǎn)，合作正在快速推進(jìn)。舶望制藥將其ANGPTL3靶向藥物BW-00112授予諾華優(yōu)先談判權(quán)，該藥已在中美同步開展II期臨床，未來將探索聯(lián)合用藥。2024年初，瑞博生物與勃林格殷格翰就MASH小核酸療法達(dá)成重磅合作，并在今年初迅速完成首個(gè)關(guān)鍵里程碑。平臺(tái)價(jià)值也逐漸獲MNC認(rèn)可——例如禮來與華東醫(yī)藥，均借助圣因生物的LEAD?平臺(tái)共同開發(fā)代謝疾病RNAi藥物。

值得警惕的專利風(fēng)險(xiǎn)依然存在。Alnylam對(duì)GalNAc遞送系統(tǒng)的專利覆蓋較為全面，盡管很多藥企普遍認(rèn)為自己繞過其專利，但一旦上市后取得顯著收入，仍可能面臨專利訴訟風(fēng)險(xiǎn)，類似Moderna與西北大學(xué)的LNP專利糾紛，未來可能在小核酸領(lǐng)域重現(xiàn)。

在更具挑戰(zhàn)的肝外遞送領(lǐng)域，中國(guó)biotech也已展開積極試探。圣諾醫(yī)藥較早布局腫瘤RNAi療法，并已推進(jìn)至臨床中后期；瑞博生物則依托RiboOncoSTAR和RiboPepSTA平臺(tái)，將管線延伸至實(shí)體瘤、腎臟、中樞神經(jīng)、脂肪及肌肉等肝外組織。隨著技術(shù)路線逐漸清晰，未來的合作與授權(quán)機(jī)會(huì)也將不斷打開。

小核酸藥物領(lǐng)域的發(fā)展周期還很長(zhǎng)，正如當(dāng)年GalNAc技術(shù)打破遞送僵局，未來也必將涌現(xiàn)新一代遞送系統(tǒng)。在這一場(chǎng)技術(shù)浪潮中，期待“中國(guó)版Alnylam”的出現(xiàn)。

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吳妮：nora4409