Cynthia J. Mussante教授：模型引領新藥研發——定量藥理學如何重塑決策與患者治療

編者按：

在創新藥物研發的征途中，定量藥理學正日益成為連接科學假設與臨床決策的關鍵橋梁。隨著模型引導的藥物開發（MIDD）策略廣泛應用，其在優化試驗設計、加速藥物上市及實現精準治療方面的價值愈發凸顯。值此2025年第11屆定量藥理學與新藥評價會議（ISQP）之際，《藥學瞭望》特邀國際藥物計量學會（ISoP）前任主席、在制藥工業界擁有豐富領導經驗的Cynthia J. Mussante教授，圍繞定量藥理學角色的演進、人工智能的助力、行業的實踐案例，以及其對未來藥學人才的期許，展開深度分享。

Q

《藥學瞭望》： 作為國際藥物計量學會的前任主席，您如何看待藥物計量學在當代藥物研發中的角色演變？

Cynthia J. Mussante教授： 定量藥理學與系統藥理學正在顯著推動現代藥物研發，影響著從新靶點評估與識別、監管申報到上市后研究的每一個階段。

定量藥理學的應用范圍廣泛，其中最大的影響在于支持決策。我們有很多這樣的例子；例如，我們在輝瑞最近發表的一篇論文1就強調了模型引導的藥物開發（MIDD）如何驅動成本節約、縮短研發周期，最終讓拯救生命的藥物更快地到達患者手中。

Q

《藥學瞭望》： 我們現在擁有很多新技術，比如人工智能。您認為這類技術能幫助我們推動定量藥理學發展嗎？能在多大程度上以及如何提供幫助？

Cynthia J. Mussante教授：當然可以。我看到它能在幾個方面提供幫助。

第一，提高效率。我們的很多工作是研究性的，而大型語言模型非常擅長從已發表文獻中提取數據并進行綜合。盡管存在諸如“幻覺”等問題需要仔細監督，但與人工數據收集相比，這些工具已經可以節省大量時間，并且其可靠性預計會隨時間提高。

第二，報告生成。我們花費大量時間制作用于內部決策、監管申報和利益相關者溝通的表格、列表、圖表和報告。人工智能和大型語言模型工具將有助于提高我們的生產力和效率。這將從根本上改變我們的工作方式。

第三，科學創新。我們可以利用機器學習技術，結合定量藥理學和系統藥理學，利用不同尺度的多樣化數據集來填補我們知識中的空白。機器學習模型尤其擅長處理人類思維難以有效理解的大規模數據集。當與規模較小、數據驅動的臨床試驗數據以及機制性、假設驅動的定量系統藥理學模型相結合時，這些新技術將加速我們開發模型和為決策提供信息的能力。此外，這種整合將提供對生物學和疾病機制的新見解，這是任何單一方法都無法提供的。

Q

《藥學瞭望》： 您在輝瑞領導全球藥物計量學和系統藥理學團隊時，藥物計量學模型對關鍵的研發決策產生了哪些具體影響？

Cynthia J. Mussante教授：我想再次引用我們關于MIDD節省成本的論文作為一個具體例子。輝瑞是當時被稱為“基于模型的藥物研發”（現稱為模型引導的藥物開發或定量醫學）的早期采用者之一。我將提及三個最近的例子：

1. Paxlovid：PaxlovidTM是一種用于治療COVID-19的口服抗病毒藥物。回顧疫情初期，我們缺乏關于疾病進展的信息，但我們的臨床團隊必須就支持緊急使用授權的II/III期試驗的治療持續時間和最佳干預時機做出緊急決策。我們開發了一個整合所有新興數據（包括白皮書和尚未經過同行評審的原始研究論文）的QSP模型2,3。當時，這些信息大多需要人工審查和提取，而如今AI工具可以提供重要支持。盡管面臨這些挑戰，該模型使我們能夠預測在關鍵試驗中應采用五天還是十天的給藥方案。我們模型測試的所有假設和排列組合都告訴我們，五天療程足以治療高風險患者（我們的目標患者群體）。這一見解顯著加速了項目進程。如果我們納入十天給藥組，試驗將至少延長六個月。此外，由于藥物在五天給藥中顯示出強大療效，我們得以提前終止研究的受試者招募。在全球大流行、每天都有生命逝去的背景下，利用建模來論證五天療程的合理性并支持緊急使用授權，對患者的實際結局產生了有意義的現實影響。

2. ElrexfioTM：這是一種用于治療多發性骨髓瘤的BCMA靶向雙特異性抗體。參加這些腫瘤學試驗的患者通常病情嚴重，并且已用盡所有其他藥物選擇。頻繁的診所就診會給患者及其家庭帶來巨大負擔。我們的QSP模型4為劑量優化提供了機制解釋和支持性證據，模型顯示，一旦患者對治療產生反應，我們可以降低給藥頻率，從而延長就診間隔。該模型結合現有的臨床數據，為藥品說明書提供了依據，使臨床醫生能夠在患者產生應答后降低給藥頻率，同時保持療效，最終改善了患者體驗并降低了醫療成本負擔。

3. 虛擬對照組：雖然我并未直接參與此案例，但它很好地展示了如何利用藥理計量學方法來加速研發進程并填補數據空白。這也是新冠疫情期間的案例，當時除了腫瘤學或罕見疾病等領域外，大多數臨床試驗都被迫暫停。在諸如腎功能或肝功能損傷試驗的標準研究中，我們通常將健康受試者與肝或腎功能損傷患者進行比較，評估兩者可能存在的藥代動力學差異，這些差異可能會影響不同患者群體的用藥劑量。然而，疫情初期招募健康受試者并讓其到場變得困難，且伴隨潛在風險。健康受試者無法直接從治療中獲益，也讓招募難度進一步加大。為了應對項目面臨的這一挑戰，研究團隊利用以往研究、模型、模擬中收集得來的健康受試者數據，創建了許多虛擬健康對照組。與傳統研究方法相比，這種方法產生的群體差異評估結果更為穩健5。此外，由于減少招募一個對照組，這種方法不僅緩解招募健康受試者的壓力，也顯著節省了成本和時間。

Q

《藥學瞭望》： 定量藥理學如何能進一步與定量系統藥理學整合，以加深我們對疾病機制和藥物作用的理解？

Cynthia J. Mussante教授：在輝瑞，我們是最早將定量系統藥理學和定量藥理學部門合并的公司之一，因為我們相信將不同方法結合在一起能帶來實質性的益處。真正的突破發生在你將人員聚集在一起，討論他們的方法、他們在數據集中用模型觀察到的現象，然后整合這些知識來為決策提供信息。

從技術上講，這兩個領域都采用基于群體的視角。QSP側重于虛擬人群，而定量藥理學是關于群體方法。在定量藥理學中，我們研究內在和外在因素如何影響藥代動力學和藥效學，并將這些協變量納入模型以理解不同患者群體的給藥方案和治療反應。從這些分析中產生的見解可以直接應用于QSP，以開發虛擬人群、在新人群中測試新場景，并對我們缺乏數據的領域進行預測。

關鍵區別在于，定量藥理學是分析現有數據集。而QSP則是利用從這些數據集中提取的現有知識，并結合我們對機制和疾病的理解，對我們尚未測試過的領域進行預測。BCMA是一個很好的例子；我們有一些低頻給藥的臨床數據，模型則提供了額外的支持性證據。對于Paxlovid，我們沒有患者的臨床經驗，但模型預測了不同給藥場景下的反應情況，給了我們推進五天療程方案的信心。綜合所有這些方法，融合兩者的知識，然后推進到未探索的領域，這給我們帶來了真正的新見解。

如需了解更多案例及詳細信息，請參閱近期發表的相關學術論文6。

Q

《藥學瞭望》： 我的理解是，對于一些復雜疾病或我們認知有限的疾病，QSP是否真的能增加價值并幫助我們解決問題？

Cynthia J. Mussante教授：正確。它不僅在我們缺乏理解的疾病中有幫助，也在我們未在臨床測試過的場景中有幫助。通常，我們通過運行臨床試驗（例如，不同的給藥組、不同的患者群體）來確認假設。QSP幫助我們預測那些患者或新治療方案下的結果，以給予我們信心。希望有一天，我們將完全不需要進行其中一些臨床試驗。

Q

《藥學瞭望》： 最后，我想邀請您對我們的讀者說幾句話。我們的大多數讀者是剛剛踏入行業、開始職業生涯的年輕藥師。您有什么想分享來鼓勵他們學習更多、不斷進步嗎？

Cynthia J. Mussante教授：當然。我們正在真正投入的一個領域是定量醫學。這涉及將我們在定量藥理學和系統藥理學中所做的工作，并將患者納入決策過程。我們開發這些模型的最終目的是為了患者，通過為藥物劑量、說明書和治療方案提供信息。我們現在真正想做的是整合患者的體驗，并將他們帶入決策過程。

年輕的藥師和臨床一線的藥師能真正幫助我們理解這一點。我們可能認為一個給藥方案是好的，但藥師才是與患者及其家庭交談的人。我們如何能更有效地與醫院環境中的同事合作，與在診所治療患者的同事合作，將他們的見解與模型引導的藥物開發相結合，從而真正將患者帶入決策過程？

我想對藥學學生、藥學博士和新的哲學博士們說，請擁抱定量醫學和這些方法。您自己不需要成為建模專家；您只需要邀請您的定量領域同事來幫助做出那些決策。最終，我們都希望為患者提供最好的體驗。

聲明：Dr. Musante在本次采訪中表達的觀點僅代表她個人，并不一定反映輝瑞公司或國際藥物計量學會的觀點。

參考文獻：（可上下滑動查看）

1.Sahasrabudhe V, Nicholas T, Nucci G, Musante CJ, Corrigan B. Impact of Model-Informed Drug Development on Drug Development Cycle Times and Clinical Trial Cost. Clin Pharmacol Ther. 2025 Aug;118(2):378-385. doi: 10.1002/cpt.3636. Epub 2025 Mar 26. PMID: 40135941; PMCID: PMC12272314.

2.Rao R, Musante CJ, Allen R. A quantitative systems pharmacology model of the pathophysiology and treatment of COVID-19 predicts optimal timing of pharmacological interventions. NPJ Syst Biol Appl. 2023 Apr 14;9(1):13. doi: 10.1038/s41540-023-00269-6. PMID: 37059734; PMCID: PMC10102696.

3.Allen R, Rao R, Musante CJ. Mathematics for Medicine: Changing Patients’ Lives with Systems Modeling. SIAM News 2024 Nov;57(9).

4.Poels KE, Elmeliegy M, Hibma J, Wang D, Musante CJ, Shtylla B. Leveraging quantitative systems pharmacology modeling for elranatamab regimen optimization in relapsed or refractory multiple myeloma. NPJ Syst Biol Appl. 2025 Sep 1;11(1):102. doi: 10.1038/s41540-025-00585-z. PMID: 40890126; PMCID: PMC12402305.

5.Purohit V, Huh Y, Wojciechowski J, Plotka A, Salts S, Antinew J, Dimitrova A, Nicholas T. Leveraging Prior Healthy Participant Pharmacokinetic Data to Evaluate the Impact of Renal and Hepatic Impairment on Ritlecitinib Pharmacokinetics. AAPS J. 2023 Mar 28;25(3):32. doi: 10.1208/s12248-023-00792-8. PMID: 36977960; PMCID: PMC10047454.

6.Kapitanov GI, Earp JC, Gadkar K, Jin JY, Joshi A, Kondic AG, Musante CJ, Shtylla B, Trame MN, van der Graaf PH. Bridging the Gap: Integrating Quantitative Systems Pharmacology and Pharmacometrics in Drug Development. Clin Pharmacol Ther. 2025 Dec 30. doi: 10.1002/cpt.70191. Epub ahead of print. PMID: 41472478.

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