學(xué)術(shù)前沿 | 翁建平教授、鄭雪瑛研究員團隊等發(fā)表于Metabolism最新研究揭示肥胖的風(fēng)險基因

2026年1月20日，安徽醫(yī)科大學(xué)校長、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)講席教授翁建平、鄭雪瑛研究員團隊在雙一區(qū)期刊Metabolism (IF=11.9)發(fā)表了題為“Integrative Functional Genomics and Fine-Mapping Identify Regulatory Mechanisms of Multivariate Obesity GWAS and Its Cardiometabolic Implications”，的研究論文，通過構(gòu)建多性狀、多組學(xué)整合分析框架，系統(tǒng)揭示了肥胖背后的“神經(jīng)-脂肪調(diào)控軸”遺傳機制，為精準(zhǔn)代謝干預(yù)提供了全新的遺傳學(xué)依據(jù)。該研究在中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B 類）、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金重大項目、安徽省臨床醫(yī)學(xué)研究與轉(zhuǎn)化專項及安徽省教育廳高校科研項目等多項基金資助下完成。安徽醫(yī)科大學(xué)博士研究生王穗健、劉四化為論文共同第一作者。

研究概述

研究背景

肥胖并非單一性狀，而是一種由中樞神經(jīng)系統(tǒng)與脂肪組織共同調(diào)控的系統(tǒng)性疾病，其遺傳基礎(chǔ)高度復(fù)雜，長期以來難以被傳統(tǒng)單一性狀全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）全面解析。現(xiàn)有研究多以體重指數(shù)（BMI）作為肥胖表型，但無法區(qū)分內(nèi)臟脂肪、肝臟脂肪等對代謝和心血管風(fēng)險具有決定性影響的脂肪分布類型，限制了對肥胖遺傳機制及精準(zhǔn)干預(yù)靶點的發(fā)現(xiàn)。

研究方法

該研究整合了體重指數(shù)（BMI）、腰圍、體脂率、內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪五項關(guān)鍵肥胖相關(guān)性狀，利用基因組結(jié)構(gòu)方程模型（Genomic SEM）構(gòu)建潛在多變量肥胖表型（mvObesity），并在超過 300 萬有效樣本量 的基礎(chǔ)上開展多變量全基因組關(guān)聯(lián)分析。

研究結(jié)果

研究結(jié)果顯示，多變量分析共鑒定出 548 個肥胖相關(guān)遺傳位點，其中 45 個為傳統(tǒng)單性狀 GWAS 未能發(fā)現(xiàn)的新信號，顯著提升了遺傳發(fā)現(xiàn)能力。進一步結(jié)合脂肪組織染色質(zhì)可及性、增強子-啟動子互作、eQTL 數(shù)據(jù)以及轉(zhuǎn)錄組和蛋白組遺傳預(yù)測分析（TWAS / PWAS），研究團隊從非編碼變異出發(fā)，系統(tǒng)解析了其潛在的調(diào)控靶基因。

研究經(jīng)過

通過精細定位與多組學(xué)證據(jù)整合，研究最終優(yōu)先篩選出 150 個高置信度候選基因。功能富集分析顯示，這些基因不僅參與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程，更顯著富集于神經(jīng)信號傳導(dǎo)、突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)通路，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)在肥胖發(fā)生中的關(guān)鍵調(diào)控作用。MAGMA 分析進一步揭示，這些基因在小腦、海馬、下丘腦、伏隔核等腦區(qū)呈現(xiàn)顯著富集，指向跨組織的神經(jīng)-代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

在單細胞層面，研究發(fā)現(xiàn)肥胖相關(guān)遺傳風(fēng)險主要富集于脂肪前體細胞、前脂肪細胞和平滑肌細胞，并在腦組織中顯著富集于內(nèi)皮細胞、免疫細胞和膠質(zhì)細胞。多組織 TWAS 與單細胞轉(zhuǎn)錄組分析一致支持神經(jīng)系統(tǒng)與脂肪組織之間存在協(xié)同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式。

值得關(guān)注的是，研究還在多個獨立人群的血漿蛋白組參考隊列中驗證了部分關(guān)鍵基因在蛋白水平上的遺傳效應(yīng)，其中 CADM2、PCSK1、SLIT2 等基因在多個隊列中表現(xiàn)出一致關(guān)聯(lián)，進一步增強了結(jié)果的穩(wěn)健性與轉(zhuǎn)化潛力。

此外，全基因組及局部遺傳相關(guān)分析顯示，mvObesity 與心力衰竭、冠心病、房顫、非酒精性脂肪肝及多項脂蛋白代謝表型存在顯著遺傳重疊，提示肥胖相關(guān)遺傳變異在心血管-代謝疾病中的廣泛多效性作用。

通過整合精細定位、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、單細胞表達、遺傳共定位等七個層面的獨立證據(jù)，研究最終鎖定了一批高度一致的核心調(diào)控基因，包括 MED13L、GBE1、CADM2、PIK3R3、ERBB4、PTK2B 和 TCF7L2 等。這些基因在脂肪與腦組織中呈現(xiàn)高度一致的遺傳調(diào)控信號，構(gòu)成潛在的“神經(jīng)-脂肪調(diào)控樞紐”。

研究結(jié)論

綜上所述，該研究通過多變量 GWAS 與多組學(xué)整合分析，系統(tǒng)描繪了肥胖的跨組織遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，首次從遺傳學(xué)層面明確提出“神經(jīng)-脂肪調(diào)控軸”在肥胖發(fā)生與心代謝并發(fā)癥中的核心作用。

該研究不僅為理解肥胖的系統(tǒng)性本質(zhì)提供了新的理論框架，也為未來基于遺傳證據(jù)的精準(zhǔn)代謝干預(yù)和靶點開發(fā)奠定了堅實基礎(chǔ)。

專家簡歷

安徽醫(yī)科大學(xué)

翁建平教授

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• 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)講席教授，安徽醫(yī)科大學(xué)校長；

• 國家杰出青年基金獲得者、長江學(xué)者特聘教授、國家重點研發(fā)計劃首席科學(xué)家；

• 第十四屆全國政協(xié)委員、全國先進工作者、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)術(shù)咨詢委員會學(xué)部委員、國家自然科學(xué)基金委醫(yī)學(xué)部咨詢委員會成員；

• 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第七屆主任委員、《中華糖尿病雜志》總編輯、《中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版）》副總編輯、Diabetologia Associate Editor等；
  

• 長期致力于糖尿病與心血管代謝健康領(lǐng)域的臨床診療與科學(xué)研究，在國際上首創(chuàng)“β細胞休整”學(xué)說，并構(gòu)建了胰島素合理用藥的臨床新范式；

• 在The Lancet、BMJ、Journal of Clinical Investigation、Science Advances、Nature Cardiovascular Research、Science Bulletin等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文300余篇，H指數(shù)69，研究成果被35項國際指南/共識及國內(nèi)外權(quán)威教科書引用；

• 獲國家科學(xué)技術(shù)進步獎二等獎，以及教育部、北京市和廣東省等省部級科技獎勵共計8項。

專家簡歷

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）

鄭雪瑛教授

（下滑查看更多內(nèi)容）

• 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)學(xué)科管理與規(guī)劃處副處長(掛職)；

• 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)泛血管疾病管理中心運營組長；

• 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) 內(nèi)分泌與代謝病研究所副所長；

• 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 病區(qū)主任；

• 中國科大-訊飛醫(yī)療數(shù)字與健康聯(lián)合實驗室副主任；

• 第十四批安徽省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人選；

• 中國醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會 委員；

• 安徽省醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會 委員；

• 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會1型糖尿病學(xué)組秘書；

• 中國醫(yī)師學(xué)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會第五屆青年委員會委員；
  

• 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會心臟病預(yù)防與控制專業(yè)委員會第二屆委員會委員；

• 安徽省1型糖尿病專病聯(lián)盟副主任委員；

• 從事內(nèi)分泌與代謝病醫(yī)教研工作10多年。目前主持國家自然科學(xué)基金面上項日等國家級和省級科研課題6項，近5年以第一/訊作者在Diabetescare,Naonalsciencerevew.SITT及ICEM等雜志發(fā)表論文30余篇。