促進晚期腎癌轉(zhuǎn)移新機制！中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院等單位合作發(fā)文：阻斷腎癌轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應的靶向治療新策略

近日，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院/中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“The FOXC2-LAMA4 Axis Orchestrates Vasculogenic Mimicry and Immunosuppressive Niche Formation to Drive Metastatic Cascade in Renal Cell Carcinoma”，本研究中，通過整合單細胞和空間多組學分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種具有血管生成擬態(tài)能力的 FOXC2+ 腫瘤亞群，是驅(qū)動轉(zhuǎn)移的關鍵效應細胞。從機制上講，轉(zhuǎn)錄因子 FOXC2 與 LAMA4 的啟動子區(qū)域結(jié)合，激活其表達，通過血管生成擬態(tài)重塑啟動轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應。在原位肺轉(zhuǎn)移模型中，F(xiàn)OXC2+ 腫瘤細胞利用 LAMA4 重塑肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境，從而增強遠處轉(zhuǎn)移擴散。腫瘤分泌的 LAMA4 與巨噬細胞表面受體 ITGA6 結(jié)合，觸發(fā) GATA3 激活，并將巨噬細胞重編程為促轉(zhuǎn)移和免疫抑制表型。破壞 LAMA4-ITGA6 結(jié)合顯著減輕了 FOXC2-LAMA4 介導的轉(zhuǎn)移負擔。這些結(jié)果揭示了 FOXC2+ 腫瘤細胞促進晚期透明細胞腎細胞癌轉(zhuǎn)移的新機制，并進一步確立了靶向 FOXC2-LAMA4 在阻斷透明細胞腎細胞癌轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應中的治療潛力。

透明細胞腎細胞癌治療困境：腫瘤微環(huán)境致耐藥轉(zhuǎn)移機制待解

01

透明細胞腎細胞癌（ccRCC）是泌尿系統(tǒng)中最具侵襲性的惡性腫瘤，占所有腎癌病例的 75% 至 80%。流行病學數(shù)據(jù)顯示，約 30% 的新診斷患者已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，導致生存率顯著下降。盡管諸如舒尼替尼之類的抗血管生成療法（AAT）能夠延長總體生存期，但大多數(shù)患者最終不可避免地會產(chǎn)生耐藥性和轉(zhuǎn)移。近期的單細胞測序研究揭示了 ccRCC 的顯著異質(zhì)性，其強大的表型可塑性與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關。因此，探究 ccRCC 的腫瘤微環(huán)境（TME）以揭示治療失敗和轉(zhuǎn)移的機制，仍是亟待解決的科學難題。

靶向 LAMA4-ITGA6 抑制體內(nèi)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

02

為了評估體內(nèi) LAMA4-ITGA6 軸的治療相關性，研究人員評估了 ITGA6 阻斷的效果。將 Renca-luc FOXC2OE 腫瘤細胞原位移植到小鼠體內(nèi)，每周用抗 ITGA6 抗體進行治療。體內(nèi)成像顯示，與對照組相比，抗 ITGA6 治療顯著降低了原發(fā)腫瘤體積和肺轉(zhuǎn)移，證實了 LAMA4-ITGA6 信號通路在建立 FOXC2 驅(qū)動的轉(zhuǎn)移性微環(huán)境中的作用。

研究人員進一步評估了 ITGA6 阻斷與標準治療藥物舒尼替尼聯(lián)合使用的治療潛力。在原位模型中，聯(lián)合用藥將平均生存期延長至 40.4 天，而單獨使用舒尼替尼為 37.2 天，使用安慰劑為 31.1 天。盡管組間生存差異未達到統(tǒng)計學意義，但觀察到死亡延遲的一致趨勢。在允許長期觀察的肺轉(zhuǎn)移模型中，聯(lián)合用藥幾乎消除了轉(zhuǎn)移病灶，這一點通過體內(nèi)成像和組織學得到證實，并且顯著延長了生存期，優(yōu)于舒尼替尼單藥治療。綜合來看，這些數(shù)據(jù)表明同時靶向 ITGA6 和舒尼替尼可能增強治療效果，特別是在控制轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌方面。

LAMA4-ITGA6 結(jié)合激活 STAT6 磷酸化，從而驅(qū)動 GATA3 依賴性 TREM2+ CD206+ MAM 極化，促進轉(zhuǎn)移性生長

結(jié)論

03

總之，本研究系統(tǒng)闡明了腎透明細胞癌（ccRCC）腫瘤內(nèi)細胞異質(zhì)性與遠處器官轉(zhuǎn)移之間的功能和機制鏈。研究人員提出了由 FOXC2 和 LAMA4 驅(qū)動的轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應。重要的是，靶向這一軸的治療驗證表明，靶向 LAMA4 受體 ITGA6 的抗體在臨床前模型中有效抑制原發(fā)腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移，并且與舒尼替尼聯(lián)合使用時顯示出增強的抗轉(zhuǎn)移潛力，從而為靶向這一促轉(zhuǎn)移通路的治療提供了直接的理論依據(jù)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516382

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