靶向心磷脂新機制！大連理工大學/山東大學合作發(fā)文：抗癌藥物開發(fā)新見解

1月25日，大連理工大學/山東大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Alkyltriphenylphosphonium Binding to Cardiolipin Triggers Oncosis in Cancer Cells”，本研究中，研究人員證明了烷基化的 TPP+ 衍生物表現出抗癌活性，其中 TPP+-C14 在體外和體內均顯示出卓越的療效。從機制上講，TPP+-C14 通過靜電和疏水相互作用選擇性地與心磷脂結合，心磷脂是線粒體內膜中的關鍵磷脂，這一點通過生物層干涉測量、競爭結合實驗和分子動力學模擬得到了驗證。有趣的是，TPP+-C14 通過激活內質網應激通路誘導癌細胞發(fā)生脹亡，而非細胞凋亡或自噬。這些發(fā)現揭示了 TPP+ 除其固有的線粒體靶向特性外的一種新的生物活性機制，為下一代線粒體靶向抗癌策略奠定了基礎，這些策略能夠精確調節(jié)線粒體功能。

線粒體：腫瘤治療新靶點與TPP+作用

01

線粒體是大多數真核細胞中必不可少的細胞器，其結構分為四個功能區(qū)域：外線粒體膜（OMM）、膜間隙、內線粒體膜（IMM）和基質。這些專門的區(qū)室協調著關鍵的細胞過程。在腫瘤中，惡性細胞會精心安排線粒體的重新編程，以滿足其對能量和代謝前體的更高需求，這使得線粒體成為癌癥治療中尚未充分開發(fā)的合理靶點。線粒體功能的標志是通過氧化磷酸化（OXPHOS）產生三磷酸腺苷（ATP），為細胞存活、增殖和其他重要過程提供能量。線粒體親和性使得基于 TPP+ 的療法能夠精準地靶向線粒體，從而提高藥物療效。據信通過改變分子的亞細胞定位，能顯著增強治療效果。盡管傳統上認為 TPP+ 在生物學上是惰性的，但新出現的證據表明，TPP+ 除了其線粒體親和性之外，還能直接調節(jié)線粒體功能。了解 TPP+ 及其衍生物的生物學效應和機制對于完善線粒體靶向治療模式至關重要。

TPP+-C14 可激活癌細胞中的內質網應激反應

02

研究人員進行了 RNA 測序（RNA-seq）分析，并進行了比對分析。比對分析揭示了主要與內質網應激相關的關鍵通路，包括細胞應激反應和未折疊蛋白反應（UPR）。基因集富集分析（GSEA）進一步證實了這些發(fā)現，顯示內質網應激相關基因顯著富集。通過連續(xù)對用 TPP+-C14 處理 24 小時和 48 小時的 HeLa 細胞進行 RNA-seq 分析，進一步驗證了這一效應，在這兩個時間點，BiP、ATF4 和 CHOP 等代表性基因均顯著增加。當內質網應激發(fā)生時，內質網伴侶蛋白 BiP 從 PERK上解離，使 PERK 二聚化和自身磷酸化，從而激活下游信號通路以啟動 UPR。TPP+-C14 處理誘導了內質網應激，這從 HeLa 和 SiHa 細胞中 BiP 轉錄本和蛋白水平的升高得到了證實。在 BiP 誘導之后，PERK 水平下降，而磷酸化的 eIF2α（p-eIF2α）、ATF4 和 CHOP 則上調，這證實了 PERK/eIF2α/ATF4/CHOP 通路被激活。由 TPP+-C14 引起的線粒體功能障礙所驅動的嚴重或長期的內質網應激，導致了不可逆的細胞損傷和細胞脹亡。

TPP+-C14 通過激活內質網（ER）應激通路引發(fā)腫瘤溶解

研究意義

03

這些見解重新定義了 TPP+ 在線粒體靶向診療中的作用，并為開發(fā)能夠精準調節(jié)線粒體功能的下一代抗癌療法提供了有前景的基礎。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510237

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