Sci Tran Med | 夏寧邵、鄭子崢團隊提出呼吸道合胞病毒雙廣譜抗體預防方案，有望“封堵”耐藥風險

呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是導致兩歲以下嬰幼兒（尤其是六個月以下嬰兒）嚴重下呼吸道感染的首要病原體。全球每年約有3300萬五歲以下兒童感染RSV，其中住院病例約360萬，死亡病例約10萬。目前，全球范圍內尚無可用于新生兒的RSV疫苗。上世紀90年代，第一代RSV單克隆抗體作為唯一預防性干預手段投入應用，但因其中和效價低、半衰期短、應用成本高等因素，僅獲批用于高風險兒童。并且該抗體應用引入的免疫選擇壓力導致病毒逃逸株出現頻率增加約5~10倍，帶來了顯著的耐藥風險。盡管近期上市的新一代預防性抗體藥物憑借其高效中和活性和長效性，在新生兒中得到了更廣泛應用，但在應對病毒變異與耐藥性方面仍顯不足。這些抗體藥物所識別的靶標——RSV融合蛋白（F蛋白）的融合前（pre-F）構象——是人群免疫應答的主要優勢靶標。對2014-2025年RSV F蛋白序列分析發現，即便在尚未使用新一代抗體藥物的地區，其潛在逃逸毒株占比已達1%-10%，提示靶向該靶標的新一代抗體藥物開發應重點關注廣譜性及耐藥逃逸問題。因此，在近期多項RSV兒童疫苗臨床試驗宣布中止，主動預防手段研發遭遇重大挑戰的大背景下，如何有效研發兼具高效、長效、廣譜與抗耐藥特性的下一代抗體藥物，已成為該領域亟待解決的關鍵科學問題。

我室夏寧邵、鄭子崢團隊圍繞RSV pre-F蛋白表位開展系統性深度挖掘，提出并實施“在高保守表位中挖掘強中和抗體，在強中和表位中尋找高廣譜抗體”的多維篩選策略，獲得了一批突破既有表位分類、兼具廣譜性與高效力的跨既有表位中和抗體。在此基礎上，團隊進一步基于具備協同增效特征的1A2/1B6雙單抗組合，實現覆蓋4個既有中和表位的“雞尾酒”式預防性抗體方案，從而有效抑制逃逸耐藥株的產生。研究結果顯示，兩株人源單抗1A2與1B6無論單用還是聯用均具有優異的廣譜抗病毒活性：在體外中和方面，單用或聯用與尼塞韋單抗（Nirsevimab）表現基本相當；在針對RSV A型毒株（RSV A2）的體內預防方面，也與Nirsevimab處于同一水平；而在針對RSV B型毒株（RSV B18537）的體內預防方面，僅需Nirsevimab約1/4的劑量就可以實現小鼠肺部病毒的完全清除（1A2，1mg/kg；1B6，2 mg/kg；1A2/1B6，1mg/kg；Nirsevimab，4 mg/kg）。此外，1A2與1B6聯用能夠進一步實現對耐藥逃逸的完全控制，從而顯著降低潛在的耐藥風險。冷凍電鏡（Cryo-EM）結構解析提示，其廣譜性及抗耐藥性可能與其特殊的抗體識別表位密切相關：1A2結合于pre-F三聚體的“腰部”區域，表位橫跨抗原位點IV和V；而1B6則結合于“頭部”的一個獨特表位，橫跨位點?、II和V。由于兩者靶向表位互不重疊，1A2與1B6可同時結合并產生協同作用，類似于給pre-F蛋白構建“雙重分子鎖”，從而將其穩定在融合前構象并阻斷病毒入侵所必需的構象變化。進一步的序列保守性分析表明，兩者所靶向的表位在RSV A和B型流行株中的保守性均超過99%，優于Nirsevimab所靶向表位在B型中僅約88%的保守率，該差異從機制上支持其更強的抗自然變異潛力。更為重要的是，體外逃逸實驗表明，在單藥（1A2、1B6或Nirsevimab）的壓力下，病毒可分別通過G446E、Q94R/K和N208D等點突變實現逃逸；然而，在1A2/1B6聯合壓力下，病毒連續傳代20次仍未獲得可檢測的逃逸突變株，凸顯該組合在抗逃逸與抗突變方面的顯著優勢。此外，初步的藥代動力學評估結果顯示，長效候選分子（1A2-TMYTE和1B6-YTE）有望通過單次給藥實現對新生兒當季流行期的有效保護。

圖：1A2/1B6組合抑制了病毒逃逸，并提供了更廣譜的體內保護

綜上所述，該研究不僅開發了一款新型的RSV候選藥物，更提出并實驗驗證了一套應對RSV耐藥挑戰的可行策略。1A2/1B6抗體組合憑借廣譜且高效的中和活性、顯著的協同增效作用、穩健的抗逃逸屏障以及優異的體內保護效力，展現出作為下一代RSV預防藥物的明確優勢與發展潛力。目前，該抗體藥物方案已完成單抗長效化改造、穩定表達細胞株構建、成藥性評估，以及早期藥效學與藥代動力學等系統性的臨床前研究，現已轉移至翔安實驗室推進后續的臨床轉化工作。

近日，該研究成果以題為“An antibody cocktail targeting conserved, non-overlapping epitopes prevents viral escape and confers protection against RSV in vivo”的研究論文在線發表于《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）。我室孫永鵬、劉麗琴、江澤敏、汪毅禎、強宏生，佑道生物醫藥（杭州）有限公司趙菁華為該論文共同第一作者。我室夏寧邵、鄭子崢、鄭清炳、王思令為該論文共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金和中央高校基本科研業務費專項資金的支持。

來源：傳染病疫苗研發全國重點實驗室

編輯：吃一口小貓