安媛教授：系統性紅斑狼瘡的治療進展

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種以多器官損害為臨床特征、血清中檢測到多種自身抗體為免疫學特征的系統性自身免疫性疾病。SLE可導致多器官、系統的不可逆損害，嚴重影響患者的生活質量。現有的糖皮質激素、抗瘧藥和免疫抑制劑治療效果欠佳。SLE發病與遺傳易感性、性激素水平、環境誘因（如感染、紫外線照射等）等多重因素密切相關，核心病理特征為免疫復合物疾病，自身反應性B細胞是公認的驅動疾病進展的關鍵因素，圍繞B細胞調控的研究方向是SLE治療的核心領域。此外，靶向T細胞、Ⅰ型干擾素、小分子靶向藥物及免疫代謝干預藥物等極大地豐富了SLE的治療選擇。以下就2025年SLE的治療進展進行綜述。

靶向B細胞-漿細胞治療

B細胞-漿細胞靶向治療在SLE中療效確切、證據充分，治療方式包括生物制劑和細胞療法。生物制劑包括抑制B細胞-漿細胞發育分化通路上的關鍵細胞因子來達到抑制功能傾向性B細胞抑制劑和以CD20單抗為代表的B細胞清除劑。

一、B細胞傾向性抑制劑

1.B淋巴細胞刺激因子（BLyS）單抗

貝利尤單抗是全球首個被批準用于治療SLE的靶向生物制劑，是50多年來首個獲批準用于SLE的新藥。通過特異性中和血清中的BLyS，抑制異常B細胞的存活與活化，從而抑制SLE的疾病進程。貝利尤單抗聯合治療顯著提升了SRI-4應答率(50.6% vs. 38.6%，P＜0.001)，并有效降低了糖皮質激素的使用劑量。BLISS-LN研究進一步證實其在狼瘡腎炎患者中具有改善長期腎臟預后的作用，長期擴展研究顯示其安全性良好至少達11年，能阻止器官損傷進展并減少糖皮質激素需求。基于這些長期療效與安全性數據，歐洲抗風濕病聯盟建議SLE患者應考慮早期使用貝利尤單抗等生物制劑。

2.BLyS和增殖誘導配體共同受體

泰它西普是通過基因工程技術構建的TACI-Fc融合蛋白，可同時競爭結合BLyS和增殖誘導配體，降低其生物學活性，抑制B細胞存活、分化及抗體分泌。2025年10月，泰它西普治療SLE的Ⅲ期研究成果重磅登上NEJM，以高質量證據鏈證實其對中國患者的顯著療效，為泰它西普成為SLE治療新選擇提供了強有力的證據。

二、B細胞和漿細胞清除療法

1.B細胞和漿細胞靶向生物制劑

以CD20單抗——利妥昔單抗為代表的B細胞清除劑在SLE的真實世界應用中大放異彩。

CD20僅在B細胞譜系細胞上特異性表達，不表達于祖細胞、某些漿母細胞和長壽漿細胞。除了CD20之外，B細胞上的關鍵靶點還包括CD19、CD38、B細胞成熟抗原（BCMA）和B細胞活化因子受體（BAFF-R）。與CD20相比，CD19的表達范圍更廣，包括漿母細胞和漿細胞。

（1）CD20單抗

利妥昔單抗是首個用于SLE患者的B細胞耗竭劑，利妥昔單抗是一種嵌合型單克隆IgG1抗體，通過抗體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬作用、補體依賴性細胞毒性和細胞凋亡誘導B細胞死亡。利妥昔單抗是Ⅰ型抗CD20抗體，Ⅰ型抗CD20抗體能夠將CD20分子重組到脂質筏中，Ⅱ型抗CD20抗體對細胞膜上CD20分布的影響較小。去巖藻糖基化的Ⅱ型抗CD20單克隆抗體奧妥珠單抗實現更深度的B細胞耗竭。2025年4月，奧妥珠單抗治療活動性LN的Ⅲ期研究成果在NEJM發表，以高質量的證據證明B細胞清除策略在LN治療領域的有效性，并在2025年歐洲抗風濕病聯盟對于LN的治療推薦中建議用于具有預后不良因素的LN的一線治療方案，重塑了現有治療格局。

（2）靶向BAFF受體

伊那魯單抗是一種通過“阻斷BAFF-R”和“介導抗體依賴性細胞毒性清除”雙重機制，精準靶向并清除異常B細胞，在SLE Ⅱ期研究中達到主要終點，28周SRI-4應率伊那利單抗組高于安慰劑組（44.1% vs. 9.1%）。治療反應持續至第52周，并且由安慰劑轉為接受開放標簽伊那魯單抗治療的后期追趕研究中被復制，伊那利單抗組SRI-4應答率為45.5%。

（3）CD38單抗

漿細胞是B細胞發育的終末階段，負責大量產生抗體，包括在SLE中攻擊自身組織的致病性自身抗體。CD38在漿細胞表面高密度表達。達雷妥尤單抗通過多種機制（如補體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性和抗體依賴性細胞吞噬作用）高效、選擇性地清除CD38高表達的漿細胞。2021年NEJM報道了一項探索性病例系列研究，納入了重癥、活動性SLE患者。結果顯示，所有患者抗dsDNA抗體下降，大部分患者實現低疾病活動度或臨床緩解。多項針對抗CD38抗體（包括達雷妥尤單抗及其新一代藥物）治療SLE的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在進行中。國內中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科牽頭的新型抗CD38單克隆抗體CM313治療SLE的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗。該研究旨在評估CM313在輕中度SLE患者中的安全性、藥代動力學及初步療效，結果發表于Signal Transduction and Targeted Therapy。

2.細胞療法

2021年靶向CD19的CAR-T細胞療法為難治性SLE帶來了突破。CAR-T從“概念驗證”階段快速進入臨床實踐。多個病例系列研究顯示，抗CD19 CAR-T療法誘導難治性SLE達到病情深度緩解，部分患者達到無藥緩解（停藥后持續緩解中位15個月以上）。B細胞的耗竭深度遠超傳統單克隆抗體。所有CAR-T療法（包括自體或同種異體、T細胞或NK細胞、伴隨清淋處理或不作清淋處理）在難治性SLE患者治療中展現出巨大潛力，推動SLE治療從被動抑制轉向主動重建免疫平衡，SLE治療領域曙光初現。

細胞療法在SLE治療領域展現了驚人的生命力，除了傳統自體CAR-T外，通用型CAR-T的研究也不斷突破；CAR-NK、CAR-Treg等新型技術平臺不斷涌現。此外，機制研究也不斷深化，深入探索CAR-T治療后的免疫重建規律，從免疫學層面剖析疾病異質性，為實現精準治療奠定理論基礎。

借鑒腫瘤治療的發展路徑，CAR-T療法的下一代療法是T細胞接合器（TCE），又稱雙特異性T細胞接合器。TCE為一種抗體樣分子，一端結合B細胞靶抗原（如CD20/CD19），另一端結合T細胞表面CD3分子。作為“橋梁”將T細胞（即使是患者自身功能可能受損的T細胞）重定向到B細胞附近，激活T細胞殺傷靶B細胞。Jun Shi等報道了一例B細胞成熟抗原靶向的TCE成功治療CD19 CAR-T治療失敗的自身免疫性溶血性貧血患者。為SLE的治療提供了新型治療選擇。

3.生物制劑聯合治療策略

B細胞靶點生物制劑聯合治療和B細胞和漿細胞靶點生物制劑聯合治療策略也在探索中，利妥昔單抗/奧妥珠單抗序貫貝利尤或者泰他西普單抗；利妥昔單抗聯合蛋白酶體抑制劑硼替佐米等均在SLE、狼瘡性腎炎等方面均取得了良好的療效，這些方案旨在優化B細胞抑制和清除耗竭效果。

4.利妥昔治療失敗后的選擇

在利妥昔單抗治療失敗的情況下，后續治療的選擇需要參考殘留B細胞計數和個體疾病的活躍免疫機制來指導治療。如果初次B細胞去除不充分或發生二次無應答，考慮到之前對利妥昔單抗的良好反應，合理的后續治療是使用另一種類型CD20單克隆抗體來加強B細胞清除效果。此外，CAR-T細胞和TCE可能成為替代的治療選擇。

靶向T細胞的治療

一、靶向Treg的治療

SLE患者普遍存在Tregs數量減少和/或功能缺陷，導致其對自身反應性T細胞和B細胞的抑制能力顯著下降，免疫穩態被破壞，促進自身免疫反應的持續激活。近年來，Tregs研究的迅速進展使我們看到了Tregs治療SLE的潛力——以Tregs為核心的免疫調節策略有望成為SLE治療新選擇，為疾病長期緩解乃至功能性治愈提供了可能。

1.低劑量IL-2

IL-2對Treg生存和功能至關重要。低劑量IL-2可選擇性地擴增和激活Treg，在SLE中顯示出顯著的臨床療效。北京大學人民醫院風濕免疫科研究顯示，標準治療聯合低劑量IL-2對于難治性狼瘡性腎炎（LN）有較明顯的改善作用。此外，回顧性研究顯示聯合應用低劑量IL-2顯著降低細菌、真菌及病毒等感染風險。低劑量IL-2長期應用的限制在于藥物半衰期短、需頻繁給藥，且可能激活非Treg細胞。新型IL-2融合蛋白（如mIL-2/CD25）旨在提高選擇性、延長作用時間和改善藥代動力學。

2.過繼性Treg輸注及工程化Treg

體外擴增患者自身或供體的Treg再回輸，已在部分自身免疫病進行探索性研究，療效需更大規模驗證。此外，TCR-Treg（Treg裝上能識別特定自身抗原的T細胞受體）、CAR-Treg（Treg裝上嵌合抗原受體）、利用誘導多能干細胞分化生成Treg等工程化Treg研究也具有極大的潛力。

二、致病輔助型T細胞的抑制劑

活化CD4+T細胞表面CD40L與抗原提呈細胞（如B細胞、樹突狀細胞）表面的CD40結合，是T-B細胞相互作用的關鍵信號分子。在SLE中，異常的CD40L-CD40信號通路導致B細胞過度活化，產生大量自身抗體。針對CD40L的靶向治療可以阻斷這一信號通路，抑制B細胞的活化和自身抗體的產生。Dapirolizumab pegol（CDP7657）是抗CD40L聚乙二醇化Fab片段，Dapirolizumab pegol治療SLE的Ⅲ期PHOENYCSGO研究取得了積極結果。

靶向干擾素通路的治療

約50%SLE患者存在Ⅰ型干擾素特征，并且與SLE疾病活動度及器官損害密切相關。美國食品藥品監督管理局和歐盟藥品管理局已批準靶向Ⅰ型干擾素受體亞基1的阿尼魯單抗用于治療中重度活動性SLE（非腎臟表現）。阿尼魯單抗阻斷所有Ⅰ型干擾素的信號傳導，顯著改善疾病活動度，并在皮膚黏膜病變患者中表現出突出療效。2025年納入TULIP-1/TULIP-2研究及3年長期擴展試驗的事后分析顯示，長期治療顯著提升SLE患者LLDAS和DORIS緩解率，4年時達標率較安慰劑組提高1.1~2.1倍，且首次達標時間縮短50%，累計達標時間延長60%~111%。

靶向激酶的治療

一、JAK抑制劑

JAK抑制劑能阻斷狼瘡病理生理相關免疫通路，雖有多項試驗失敗，但在皮膚黏膜和肌肉骨骼方面顯示出陽性結果。氘可來昔替尼是選擇性TYK2抑制劑，Ⅱ期研究顯示在SLE患者中療效優于安慰劑。JAK抑制劑有望成為SLE有前景的治療替代選擇。

二、BTK抑制劑

BTK在B細胞及髓系細胞信號通路中的核心地位，BTK抑制劑通過作用于BCR信號通路，與BTK特異性結合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK激活，從而阻斷信號傳導并誘導細胞凋亡。BTK抑制劑正從血液腫瘤領域轉向自免領域。奧布替尼治療SLE的Ⅱb期研究達到主要終點，成為全球首個在SLE Ⅱ期研究中展示顯著療效的BTK抑制劑，已獲批開展Ⅲ期注冊臨床試驗，有望成為該領域的首個口服BTK抑制劑。

代謝調節及其他療法

近年來，免疫代謝紊亂在SLE發病機制中作用逐漸被認識，尤其是免疫細胞代謝重編程如何促進疾病進展。二甲雙胍可能通過抑制mTOR免疫代謝、作為AMPK激活劑，改善線粒體功能并抑制NET形成在SLE治療中發揮治療作用；NAD+增強劑如煙酰胺核苷通過激活磷酸戊糖途徑減弱Ⅰ型干擾素反應；抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸可調節T細胞代謝并減輕疾病活動度；靶向線粒體功能障礙的VDAC寡聚化抑制劑或PPARγ激動劑（吡格列酮）也展現出治療潛力；SGLT2抑制劑（如達格列凈）則顯示出改善SLE腎臟及心血管結局的作用。

SLE的治療已從經驗性免疫抑制治療邁入精準靶向治療時代，以B細胞靶向藥物、IFNAR拮抗劑等生物制劑顯著改善了中重度患者的預后，CAR-T細胞療法等為難治性患者帶來新希望，SLE治療領域曙光初現。通過患者的臨床表型、病理特征和生物標志物充分認識SLE患者的個體特征，突破SLE異質性的壁障，在糖皮質激素、抗瘧藥和免疫抑制劑的基礎上，聯合生物制劑及細胞治療等新興治療手段。真正精準的個體化治療時代必將到來，同時有效控制疾病和最大限度減少治療毒性的雙重目標必將實現，最終改善患者的長期預后。

撰稿專家丨北京大學人民醫院 安媛教授