肝癌發病機制新見解！中山大學附屬第八醫院/青島市市立醫院合作發文：肝癌治療潛在靶點

近日，中山大學附屬第八醫院/青島市市立醫院研究團隊合作公共在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Hepatocyte BPGM Induces RET Lactylation and Macrophage Reprogramming to Promote Tumorigenesis in Hepatocellular Carcinoma”，本研究中，臨床樣本分析顯示，BPGM 表達在肝細胞癌（HCC）組織中上調，并與不良預后相關。肝細胞特異性 Bpgm 基因敲除顯著減輕了（DEN）誘導的小鼠肝細胞癌的發展。空間轉錄組學和單細胞 RNA 測序顯示，肝細胞特異性 Bpgm 基因敲除減少了單核細胞/巨噬細胞的浸潤，并降低了腫瘤相關巨噬細胞的 M2 極化。此外，BPGM 過表達促進了肝細胞癌細胞的增殖和遷移，并增強了細胞內乳酸的積累。該研究揭示，肝細胞中的 BPGM 可通過增加惡性細胞中 RET 的乳酰化來增強其表達，并促進巨噬細胞向 M2 極化，這兩者均有助于肝細胞癌（HCC）的進展。這些發現表明 BPGM 可作為 HCC 的潛在治療靶點。

肝細胞癌的高度惡性及代謝重編程（含瓦伯格效應）研究緊迫性

01

肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學亞型，在全球發病率中排名第六，在癌癥相關死亡率中排名第三。由于其起病隱匿、進展迅速且易發生轉移，HCC 具有高度惡性。因此，闡明 HCC 的分子發病機制并發現更多特異性的抗癌治療靶點迫在眉睫。

代謝重編程是包括肝細胞癌（HCC）在內的癌癥的一個關鍵特征，它使腫瘤細胞能夠獲得代謝適應性以支持持續增殖。瓦伯格效應是代謝重編程中最廣為人知的特征，這是一種現象，即腫瘤細胞即使在常氧條件下也優先通過有氧糖酵解而非線粒體氧化磷酸化來代謝葡萄糖。因此，有氧糖酵解導致高葡萄糖消耗和乳酸積累。

抑制 BPGM 可在體內抑制肝細胞癌腫瘤生長

02

為了分析 BPGM 在肝癌發生中的作用，研究人員利用 CRISPR-Cas9 和 Loxp-Cre 技術構建了肝細胞特異性 Bpgm 基因敲除小鼠模型。通過腹腔注射（DEN）誘導肝癌小鼠模型。與 Bpgm-CON 小鼠相比，Bpgm-CKO 小鼠肝臟中 Bpgm mRNA 表達顯著降低（p < 0.01），而在心臟、大腦或腎臟中未檢測到差異。這些結果證實了肝細胞特異性 Bpgm 基因敲除小鼠模型構建成功。Bpgm-CON 小鼠肝臟表面可見大量大小不一的結節，幾乎占據了整個肝臟表面。而在 Bpgm-CKO 小鼠中，肝臟外觀、顏色和硬度幾乎與正常肝臟相似，僅在肝臟表面有少量結節。總體而言，與 Bpgm-CON 小鼠相比，Bpgm-CKO 小鼠的肝臟重量（p < 0.001）、最大腫瘤直徑（p < 0.05）和腫瘤數量（p < 0.05）均顯著降低。對肝臟進行蘇木精-伊紅（H&E）染色進一步證實了 Bpgm-CON 小鼠肝臟中肝細胞癌的形態特征。此外，敲除 Bpgm 顯著降低了血清和肝臟中總膽固醇（TC）的水平（p < 0.001）。與 Bpgm-CKO 小鼠相比，Bpgm-CON 小鼠表現出更嚴重的纖維化，這通過免疫組化（IHC）染色α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）（p < 0.0001）和天狼星紅染色（p < 0.01）得以證實。Ki-67 的免疫組化染色顯示，Bpgm-CON 小鼠的增殖能力顯著高于 Bpgm-CKO 小鼠（p < 0.001）。綜上所述，肝細胞特異性 BPGM 缺乏可抑制肝細胞癌（HCC）的進展，表明 BPGM 可能參與肝癌的發生。

敲除 BPGM 可抑制體內肝細胞癌腫瘤生長

結論

03

總之，本研究揭示了 BPGM 在促進肝細胞癌（HCC）腫瘤發生中的新作用。本研究數據為 HCC 發生的分子機制提供了新的見解，并表明 BPGM 可能是 HCC 治療的一個有前景的靶點。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202518180

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