從“基因魔法”到臨床現(xiàn)實(shí)——核酸藥物研究與開發(fā)

當(dāng)mRNA疫苗在新冠疫情中一戰(zhàn)成名，核酸藥物（nucleic acid drug）正式走進(jìn)大眾視野。其實(shí)，早在1990年科學(xué)家就首次把體外合成的mRNA注射到小鼠肌肉并檢測到蛋白表達(dá)，奠定了“用核酸治病”的理論基礎(chǔ)。三十余年后，全球已有20余款核酸藥物上市，300多種核酸藥物處于臨床研發(fā)階段，覆蓋罕見病、腫瘤、感染性疾病、心血管疾病等領(lǐng)域，成為繼小分子藥物和抗體藥物之后的“第三波藥物浪潮”。

與小分子藥物和抗體藥物相比，核酸藥物不僅能夠通過調(diào)控蛋白質(zhì)來控制或治療疾病，還可以與另外兩種核心生物分子——脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）發(fā)生相互作用，從而能夠從多個(gè)角度抑制疾病的發(fā)展。

按作用機(jī)制和分子大小，核酸藥物可分為幾大陣營。

1、小分子核苷類似物：代表如抗病毒領(lǐng)域的“老大哥”——替諾福韋、恩替卡韋，通過“冒充”天然核苷干擾病毒復(fù)制。

2、小核酸藥物：包括反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、NamiRNA、saRNA等，像“精準(zhǔn)制導(dǎo)導(dǎo)彈”一樣靶向降解或激活特定mRNA，從而下調(diào)或上調(diào)蛋白表達(dá)。

3、mRNA療法：與 DNA 藥物相比，mRNA 不需要進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用，避免了對細(xì)胞基因組的插入突變，因而具有更高的生物安全性；與傳統(tǒng)蛋白質(zhì)/肽藥物相比，mRNA 能夠持續(xù)翻譯成蛋白質(zhì)/肽，在治療需要長期穩(wěn)定表達(dá)蛋白質(zhì)的疾病方面具有更顯著的效果。

4、tRNA療法：該方法不僅能促進(jìn) mRNA 通過翻譯產(chǎn)生正常的蛋白質(zhì)發(fā)揮治療功能，也可以增強(qiáng) mRNA 的穩(wěn)定性，從而提高正常蛋白質(zhì)的豐度。目前已有多家生物公司基于 tRNA 療法針對多種罕見性遺傳病等疾病開展研究。

“多

花”

1、罕見病：全球首款siRNA藥物Patisiran讓“淀粉人”（ATTR淀粉樣變性）患者平均血清TTR蛋白下降80%以上；我國啟夏解碼生物公司正專注于利用工程化tRNA-酶治療由無義突變引起的肌肉營養(yǎng)不良和癌癥。

2、腫瘤：saRNA藥物MTL-CEBPA通過激活抑癌基因

CEBPA

3、感染病：mRNA疫苗在新型冠狀病毒引起的COVID-19感染方面顯示出強(qiáng)大的優(yōu)勢。該技術(shù)還可用于對抗包括瘧疾、呼吸道合胞病毒、HIV感染等在內(nèi)的其他多種病原體感染。

4、心血管疾病：禮來公司的Lepodisiran 是一種針對脂蛋白的 siRNA 藥物，用于治療脂蛋白升高的動(dòng)脈粥樣硬化或心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者，已經(jīng)啟動(dòng)了含12500 例患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

“三

卡”

1、RNA 分子穩(wěn)定性，易引起免疫反應(yīng)：相比于傳統(tǒng)的化學(xué)藥物，RNA 分子較不穩(wěn)定。當(dāng)外源性的 RNA 進(jìn)入體內(nèi)后，容易被核酸內(nèi)/外切酶和堿性化合物水解，并且容易被腎臟清除，其半衰期較短。另外，外源性 RNA 誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)是臨床轉(zhuǎn)化的另一個(gè)主要障礙。外源核酸易被Toll樣受體“誤報(bào)軍情”，引發(fā)炎癥反應(yīng)。

解決方法：化學(xué)修飾提高RNA 的穩(wěn)定性并降低免疫原性。對 RNA 進(jìn)行化學(xué)修飾可保護(hù) RNA 的核糖-磷酸骨架不被核酸酶降解，延長 RNA 半衰期，降低脫靶效應(yīng)并改善細(xì)胞攝取量。

2、遞送系統(tǒng)的多樣性不足，靶向性欠缺：RNA 遞送系統(tǒng)在臨床轉(zhuǎn)化中最關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是需要克服若干生物屏障。RNA遞送載體，必須能夠有效裝載和保護(hù)RNA免受核酸酶的降解、延長體內(nèi)血液循環(huán)、促進(jìn)RNA 在特定組織中積累、增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)化、避免胞內(nèi)溶酶體降解，并且以合適的速率在胞內(nèi)釋放 RNA。

解決方法：使用生物相容性更好、免疫 原性更低的材料，如脂質(zhì)體、聚合物或多肽納米顆粒等；人工智能目前被逐步探索用于遞送系統(tǒng)配方的優(yōu)化設(shè)計(jì)中，已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。

3、RNA 原料產(chǎn)能不足：目前 RNA 的合成方式主要采用固相合成方法，生產(chǎn)過程中的耦合效率、純化和質(zhì)控等都是挑戰(zhàn)。另外，固相合成是一個(gè)線性延長過程，在長寡聚物的可擴(kuò)展性和純度方面存在限制，因此亟須一種可大規(guī)模生產(chǎn)、具有時(shí)間和經(jīng)濟(jì)效益的新 RNA 合成技術(shù)。

解決方法：目前，RNA 合成技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)了有機(jī)化學(xué)向生物合成法轉(zhuǎn)變的趨勢，通過生物合成的方法來獲得 RNA 原料有可能是未來生產(chǎn)的發(fā)展趨勢。

“星

海”

RNA 化學(xué)修飾和遞送載體技術(shù)的突破，解決了核酸藥物產(chǎn)業(yè)化瓶頸問題。核酸藥物逐漸成為多家制藥公司研發(fā)熱點(diǎn)，國際巨頭領(lǐng)跑，國內(nèi)多家企業(yè)成長迅速。國外頂級核酸藥物研發(fā)公司如 Moderna、Ionis、Arrowhead、BioNTech、Alnylam和 Sirnaomics 等針對多種疾病進(jìn)行了藥物研發(fā)。盡管國內(nèi)核酸藥物起步較晚，但近些年多家公司發(fā)展迅速，主要以瑞博生物、藥明康德、銳博生物、吉瑪基因、中美瑞康和斯微生物等企業(yè)為主。

據(jù)機(jī)構(gòu)預(yù)測，全球小核酸藥物市場規(guī)模將在2025年突破百億美元，而mRNA療法更被視為“未來十年的黃金賽道”。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和市場的逐步成熟，核酸藥物有望涵蓋更廣的適應(yīng)證，在未來的醫(yī)藥領(lǐng)域中占據(jù)重要地位，展現(xiàn)出巨大的市場潛力。

ISBN:978-7-03-080522-5

本書圍繞核酸藥物，系統(tǒng)介紹了其研究進(jìn)展及應(yīng)用前景。內(nèi)容涵蓋核酸藥物分類、研究進(jìn)展、合成和檢測技術(shù)及遞送載體等多方面，共分為11 章，分別為：核酸藥物分類及作用原理、ASO 藥物、siRNA 藥物、Aptamer藥物、mRNA 藥物和疫苗、其他臨床在研核酸藥物、核酸藥物開發(fā)策略、核酸藥物合成技術(shù)、核酸藥物檢測技術(shù)、核酸藥物的遞送系統(tǒng)和核酸藥物的挑戰(zhàn)與展望。本書可以幫助讀者了解多種核酸的治療方法、臨床研究進(jìn)展，以及面臨的挑戰(zhàn)，并且有助于研究人員針對各種疾病制定有效的核酸治療方法。

本文摘編自《核酸藥物研究與開發(fā)》（騫愛榮 田野 鄧旭東 主編）一書，有刪減，標(biāo)題為編者所加。如有疑問可聯(lián)系責(zé)任編輯：李悅，liyue@mail.sciencep.com，010-64000637。

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