消化臨床藥學(xué)前沿丨第8期：臨床視角：代謝相關(guān)脂肪性肝病藥物選擇與管理

編者按：

“藥解消化”——消化臨床藥學(xué)前沿，是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院謝棟副主任藥師共同發(fā)起的消化藥師相關(guān)學(xué)術(shù)專欄，以消化用藥和藥學(xué)服務(wù)為主題，介紹國(guó)內(nèi)外消化系統(tǒng)藥物治療熱點(diǎn)和消化臨床藥師創(chuàng)新的藥學(xué)服務(wù)模式，幫助藥師了解相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，促進(jìn)消化臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)水平和能力的提升。

本期主要內(nèi)容：

代謝相關(guān)脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease，MAFLD）是遺傳易感個(gè)體由于營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和胰島素抵抗引起的慢性進(jìn)展性肝病。疾病譜包括代謝相關(guān)單純性脂肪肝、代謝相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH），以及肝纖維化和肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌。MAFLD還與代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、非肝臟惡性腫瘤等合并癥的高發(fā)密切相關(guān)。

面對(duì)這一重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，臨床診療已從單純的“保肝降酶”轉(zhuǎn)向以代謝干預(yù)為核心、兼顧肝臟保護(hù)的整合管理策略。生活方式干預(yù)是基石，但在實(shí)踐中，對(duì)于已合并明確代謝紊亂或出現(xiàn)肝臟炎癥、纖維化的患者，及時(shí)、規(guī)范的藥物治療是阻斷疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。然而，如何根據(jù)患者不同的代謝表型（如是否合并糖尿病、高血壓、血脂異常）和肝臟損傷程度，合理選擇兼具代謝益處與肝臟保護(hù)作用的藥物，仍是臨床實(shí)踐中需要深入探討與規(guī)范的重點(diǎn)。

本文基于最新的國(guó)內(nèi)外指南與循證證據(jù)，系統(tǒng)梳理MAFLD的流行病學(xué)現(xiàn)狀、疾病本質(zhì)與臨床分型，并重點(diǎn)圍繞合并不同代謝共病（如2型糖尿病、高血壓、血脂紊亂）的MAFLD患者，如何制定個(gè)體化的藥物選擇與管理策略進(jìn)行深入闡述，旨在為臨床工作者提供清晰、實(shí)用的用藥參考，推動(dòng)MAFLD的規(guī)范化綜合防治。

MAFLD流行病學(xué)

全球MAFLD患病率和發(fā)病率不斷增高，目前已成為影響全球 1/3成年人口的第一大慢性肝病。拉丁美洲、中東及北非地區(qū)負(fù)擔(dān)最重，患病率均超過(guò)35%，其中拉丁美洲高達(dá)44.37%，位居全球之首。在東亞地區(qū)，中國(guó)的患病率高于日本與韓國(guó)，而西歐地區(qū)的患病率相對(duì)最低。中國(guó)成人MAFLD患病率29.6%，上海地區(qū)脂肪肝檢出率達(dá)44.39%，約2.85%患者存在進(jìn)展性纖維化，0.87%已進(jìn)展至肝硬化，近些年MAFLD出現(xiàn)發(fā)病低齡趨勢(shì)，兒童患病率約5%，提示發(fā)病年輕化，成為我國(guó)慢性肝病的重要原因。表1顯示了MAFLD在中國(guó)地區(qū)的流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)和研究。

表1 MAFLD在中國(guó)地區(qū)的流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)MAFLD的危險(xiǎn)因素

能量密集型飲食、久坐少動(dòng)生活方式及其催生的肥胖癥、代謝綜合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）等是MAFLD的主要危險(xiǎn)因素。MAFLD的危險(xiǎn)因素見(jiàn)圖1。

圖1 MAFLD的危險(xiǎn)因素

MAFLD的臨床分型包括以單純肝細(xì)胞脂肪沉積（≥ 5%）、脂代謝失衡為主要特征的代謝相關(guān)單純性脂肪肝；代謝相關(guān)脂肪性肝炎以線粒體功能障礙、疊加炎癥反應(yīng)及肝細(xì)胞氣球樣變性為特征，標(biāo)志著向活動(dòng)性進(jìn)展；代謝相關(guān)脂肪性肝纖維化以星狀細(xì)胞活化導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積，纖維間隔形成為特征；代謝相關(guān)脂肪性肝硬化以假小葉形成伴門靜脈高壓為特征。 MAFLD的臨床分型見(jiàn)表2。

表2. MAFLD的臨床分型

對(duì)疑似MAFLD患者的診斷、評(píng)估及疾病嚴(yán)重程度監(jiān)測(cè)推薦流程以及確診病例的管理方法見(jiàn)圖2。

圖2 MAFLD的診斷、評(píng)估及患者管理方法

MAFLD治療包括生活方式干預(yù)、藥物治療及手術(shù)治療等多種治療方式，見(jiàn)圖3。

圖3 MAFLD治療方式

生活方式干預(yù)

無(wú)論MAFLD處于哪個(gè)階段，調(diào)整生活方式都是最基礎(chǔ)、效果也最確切的治療手段，核心就是抓好“減重、飲食、運(yùn)動(dòng)”這三個(gè)關(guān)鍵。

科學(xué)減重：體重下降是改善關(guān)鍵：6-12個(gè)月內(nèi)減重5%-10%可逆轉(zhuǎn)單純性脂肪性肝病，但需避免快速減重——每月體重下降超5%可能加重肝損傷，建議通過(guò)飲食與運(yùn)動(dòng)逐步減重。

合理膳食：遵循“低熱量、高纖維、優(yōu)質(zhì)蛋白”原則：減少總熱量攝入，避免超加工食品、加工肉類、高飽和脂肪及高糖等高負(fù)擔(dān)食物；可參考低碳、地中海等成熟膳食模式，保證五谷雜糧、蔬果等膳食纖維攝入，同時(shí)通過(guò)魚(yú)、瘦肉、蛋、奶補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白。

規(guī)律運(yùn)動(dòng)：采用“有氧為核心、力量為補(bǔ)充”策略：中等強(qiáng)度有氧（快走、游泳等）需每周累計(jì)150分鐘，推薦“每次30分鐘、每周5次”；力量訓(xùn)練（啞鈴、平板支撐等）每周2-3次，可增肌提代謝、改善胰島素敏感性，助力病情逆轉(zhuǎn)。

藥物治療

如果堅(jiān)持3到6個(gè)月的生活方式干預(yù)后，病情改善效果不理想，或本身就有糖尿病、高血脂等并發(fā)癥，就需要在醫(yī)生指導(dǎo)下考慮藥物治療。這些藥物主要圍繞兩個(gè)目標(biāo)：一是改善代謝異常，二是保護(hù)肝臟。

合并 T2DM的 MAFLD患者藥物治療

MAFLD診療指南明確推薦抗糖尿病藥物用于治療，這些藥物不僅能調(diào)節(jié)血糖，還能針對(duì)性改善肝臟脂肪沉積、炎癥等問(wèn)題，兼顧代謝管理與肝臟保護(hù)，可選擇二甲雙胍、吡格列酮、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等對(duì)肝臟有潛在獲益的藥物。

二甲雙胍：適用于合并胰島素抵抗的MAFLD患者，能有效調(diào)節(jié)胰島素抵抗，降低肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）（達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈等）：多種藥物對(duì)肝臟脂肪含量減少有益，可改善血清轉(zhuǎn)氨酶和纖維化無(wú)創(chuàng)評(píng)分。

GLP-1受體激動(dòng)劑（如司美格魯肽、替爾泊肽、利拉魯肽等）

司美格魯肽能夠改善MASH伴肝纖維化患者的肝臟組織學(xué)特征，研究顯示，司美格魯肽可明顯降低MAFLD患者的體重，并且不受T2DM和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)影響，并且改善超重、肥胖人群的肝臟功能，降低脂肪變性、炎癥、纖維化、氣球樣變性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。一項(xiàng)研究對(duì)3個(gè)司美格魯肽2.4mg/周的RCT的事后分析，共納入300名平均BMI為35.2kg/m2，影像檢查MAFLD或活檢 MASH 患者，觀察在治療 1 年時(shí)按T2DM狀態(tài)劃分的體重減輕結(jié)局。結(jié)果顯示司美格魯肽組和安慰劑組的總體平均體重變化為 -11.1 kg（-11.7%）vs. -0.7 kg（-0.6%），估計(jì)治療差異（ETD）-10.4 kg （95% CI -11.9，-8.9），無(wú)T2DM的患者的ETD最大，但各組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示司美格魯肽2.4mg降低體重不受T2DM狀況的影響，見(jiàn)圖4。

圖4 司美格魯肽2.4mg/周治療體重變化情況

一項(xiàng)雙盲 III 期研究評(píng)估了每周一次皮下注射司美格魯肽，在超重或肥胖的 2 型糖尿病成人中進(jìn)行體重管理的療效和安全性。1210 名患者按 1:1:1 的比例分別接受司美格魯肽（每周2.4 mg/ 1.0mg/安慰劑治療）。在第68周與安慰劑組相比，司美格魯肽2.4mg和1.0 mg的ALT（分別為 0.74 和 0.76 vs. 0.85）、AST（分別為 0.88和0.89 vs. 0.93）和 GGT（分別為 0.71和0.75 vs. 0.86）相對(duì)于基線的平均比值更低。見(jiàn)圖5。

圖5 司美格魯肽每周2.4 mg/ 1.0mg治療后ALT、AST和GGT

在一項(xiàng)司美格魯肽2.4mg的研究中，共納入經(jīng)活檢證實(shí)為MASH相關(guān)肝硬化且BMI≥27 kg/m2的71名成人，結(jié)果表明司美格魯肽2.4mg治療第48周時(shí)，ALT、AST和 GGT均相對(duì)于基線的變化顯著大于安慰劑組（ETR 0.76 [95% CI 0.61–0.93]）、（ETR 0.77 [95% CI 0.65–0.92]）和（ETR 0.74 [95% CI 0.62–0.88]）（圖6）。

圖6司美格魯肽治療后ALT、AST和GGT相對(duì)于基線的變化

合并高血壓病的 MAFLD 患者

合并高血壓病的MAFLD患者可根據(jù)血壓水平和心血管疾病（CVD）風(fēng)險(xiǎn)選擇長(zhǎng)效降壓藥進(jìn)行初始單藥或聯(lián)合治療。首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類，研究發(fā)現(xiàn)ARB類藥物在降壓的同時(shí)可以改善MASH患者肝臟組織學(xué)特征和肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，ACEI還可以降低 MAFLD患者的肝臟相關(guān)不良事件（LRE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)全香港范圍的回顧性隊(duì)列研究，納入2000年1月至2014年12月期間確診NAFLD的成年患者，其中6805名接受ACEI治療（ACEI使用者被定義為接受ACEI至少6個(gè)月的患者），隨訪至少5年。結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)傾向性評(píng)分（PS）加權(quán)后，ACEI治療與較低的肝臟相關(guān)事件（LREs，定義為肝癌和肝硬化并發(fā)癥的復(fù)合終點(diǎn)）風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（亞分布風(fēng)險(xiǎn)比[SHR]，0.48；95% CI，0.35- 0.66；P < 0.001）（圖7）。

圖7ACEI治療與較低的肝臟相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

MAFLD合并血脂紊亂

他汀類藥物是降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的一線用藥。研究顯示，他汀類藥物的肝臟安全性良好，并且有可能延緩肝纖維化進(jìn)展、降低門靜脈壓力和延長(zhǎng)肝硬化患者生存時(shí)間，對(duì)于合并MAFLD的血脂異常患者心血管獲益更大。

一項(xiàng)薈萃分析，納入4項(xiàng)RCT共169名NAFLD和NASH患者，以評(píng)估他汀類藥物療效，結(jié)果顯示與安慰劑相比，他汀類藥物降低甘油三酯和膽固醇水平外，還可顯著降低血清中的AST、ALT（圖8）。

圖8 他汀類藥物降低MAFLD患者血清中的AST、ALT

肝損傷治療藥物

肝活檢確診的MASH以及非侵入性檢測(cè)（NIT）提示肝臟炎癥損傷和/或纖維化風(fēng)險(xiǎn)的MAFLD患者，可以選用1種肝損傷治療藥物長(zhǎng)期治療；用藥6個(gè)月若血清轉(zhuǎn)氨酶未顯著降低、肝纖維化無(wú)改善或臨床表現(xiàn)不佳，可加用或換用其他藥物。肝損傷治療藥物的分類見(jiàn)表3。

表3. 肝損傷治療藥物的分類及代表藥物

手術(shù)治療

手術(shù)治療有嚴(yán)格的適用條件，僅針對(duì)嚴(yán)重肥胖的MAFLD患者。當(dāng)體重指數(shù)（BMI）≥32.5 kg/m2，并且經(jīng)過(guò)規(guī)范的生活方式干預(yù)和藥物治療后效果都不好時(shí)，才可以在醫(yī)生評(píng)估后考慮減肥手術(shù)。

小結(jié)

MAFLD作為全球人群高發(fā)的代謝相關(guān)性肝病，其本質(zhì)是機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)鍵臨床預(yù)警信號(hào)。臨床實(shí)踐證實(shí)，通過(guò)早期精準(zhǔn)篩查實(shí)現(xiàn)疾病早診后，嚴(yán)格遵循臨床指南開(kāi)展規(guī)范化干預(yù)是改善預(yù)后的核心前提，其中基于患者代謝表型、肝損傷程度的個(gè)體化藥物選擇，是逆轉(zhuǎn)肝臟病理?yè)p傷、阻斷疾病進(jìn)展的關(guān)鍵手段。反之，若忽視藥物治療的依從性管理及長(zhǎng)期綜合干預(yù)，病情將逐步從單純性脂肪肝進(jìn)展為脂肪性肝炎，進(jìn)而誘發(fā)肝纖維化、肝硬化等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，在全面認(rèn)知 MAFLD 發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，以規(guī)范藥物治療為核心，輔以飲食調(diào)控、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、代謝指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的多維度長(zhǎng)期管理體系，是規(guī)避疾病發(fā)生、維系肝臟健康穩(wěn)態(tài)的核心策略。

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譯者簡(jiǎn)介

耿曉穎

天津二七二醫(yī)院 主管藥師

校對(duì)簡(jiǎn)介

謝棟

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院副主任藥師

中國(guó)藥學(xué)會(huì)科學(xué)傳播專委會(huì)青年委員，中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)診療技術(shù)創(chuàng)新與消化康復(fù)分會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)健康保障研究分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)藥裝備協(xié)會(huì)應(yīng)用評(píng)價(jià)分會(huì)委員，中國(guó)民族衛(wèi)生協(xié)會(huì)醫(yī)師分會(huì)委員，北京轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)藥學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化分會(huì)常務(wù)委員，天津市健康促進(jìn)與教育協(xié)會(huì)全科醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員，天津市醫(yī)療健康學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專委會(huì)委員，北京智慧醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟智慧藥學(xué)專委會(huì)委員，天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)智慧醫(yī)療專委會(huì)青年委員。

主編專著3部和參編6部，獲得專利4項(xiàng)，參編標(biāo)準(zhǔn)和指南等5項(xiàng)，Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技術(shù)進(jìn)展、新醫(yī)學(xué)等期刊青年編委，World Journal of Gastroenterology、中國(guó)比較醫(yī)學(xué)、中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)等期刊審稿人。獲得中國(guó)藥學(xué)會(huì)全國(guó)藥學(xué)服務(wù)示范案例和駐科藥師推廣案例、全國(guó)藥師科普大賽一等獎(jiǎng)等。

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