科學(xué)通報(bào) | 鄧永強(qiáng)、遲航、韓曉東團(tuán)隊(duì)聯(lián)合綜述mRNA抗體技術(shù)的設(shè)計(jì)與應(yīng)用研究進(jìn)展

近日, 軍事醫(yī)學(xué)研究院鄧永強(qiáng)、遲航和內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)韓曉東團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在《科學(xué)通報(bào)》發(fā)表了題為“mRNA抗體技術(shù)的設(shè)計(jì)與應(yīng)用研究進(jìn)展”的文章，系統(tǒng)綜述了mRNA抗體技術(shù)的設(shè)計(jì)原理、關(guān)鍵優(yōu)化策略及遞送系統(tǒng)，全面總結(jié)了其在傳染病防控、腫瘤免疫治療等領(lǐng)域的研究進(jìn)展與應(yīng)用前景，涵蓋IgG、單鏈抗體、雙特異性抗體及納米抗體等多種形式。

mRNA抗體技術(shù)的興起

自20世紀(jì)60年代mRNA被確認(rèn)為遺傳信息傳遞的關(guān)鍵分子以來，其應(yīng)用潛力長期受限于穩(wěn)定性低、免疫原性高及遞送效率不足等問題。1990年，Wolff等人首次證實(shí)裸mRNA可在小鼠體內(nèi)表達(dá)蛋白質(zhì)，為mRNA治療奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。隨后，Jirikowski團(tuán)隊(duì)利用mRNA成功干預(yù)大鼠尿崩癥，初步驗(yàn)證了其治療可行性。近年來，核苷酸修飾技術(shù)的進(jìn)步及脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticles, LNP）遞送系統(tǒng)的突破，使得mRNA的穩(wěn)定性與翻譯效率顯著提高，免疫原性也得到有效控制。在COVID-19疫情期間，兩款mRNA疫苗的成功上市標(biāo)志著mRNA技術(shù)實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的重要突破，也進(jìn)一步推動了mRNA抗體技術(shù)的發(fā)展。

mRNA抗體的優(yōu)勢

傳統(tǒng)蛋白抗體類藥物因其高特異性、高親和力及良好的代謝穩(wěn)定性，在抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)及抗病毒等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。然而，該類抗體藥物仍存在使用劑量較大、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、大規(guī)模制備與純化難度高等局限。mRNA抗體技術(shù)提供了一種全新策略：將編碼抗體的mRNA通過遞送系統(tǒng)導(dǎo)入體內(nèi)，利用機(jī)體自身細(xì)胞表達(dá)功能性抗體，從而規(guī)避了復(fù)雜的體外生產(chǎn)與純化流程，為抗體藥物開發(fā)提供了可行的替代方案。

mRNA抗體技術(shù)的設(shè)計(jì)與優(yōu)化

mRNA 抗體的高效表達(dá)與功能實(shí)現(xiàn)，依賴于其分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)修飾與遞送系統(tǒng)的協(xié)同設(shè)計(jì)與優(yōu)化。mRNA抗體的序列設(shè)計(jì)基于高親和力和特異性的抗體編碼區(qū)序列，輔以多種功能性結(jié)構(gòu)元件以增強(qiáng)其穩(wěn)定性與翻譯效率。典型的mRNA構(gòu)建從5'至3'端依次包括以下五個元件：5'端帽結(jié)構(gòu)（Cap）、5'非翻譯區(qū)（untranslated regions, 5'UTR）、開放閱讀框（open reading frame, ORF）、3'非翻譯區(qū)（untranslated regions, 3'UTR）及3'端多聚腺苷酸尾（poly(A)）（圖1）。mRNA抗體的開發(fā)是一個系統(tǒng)性工程，需通過序列設(shè)計(jì)、分子修飾、制備工藝與遞送系統(tǒng)的多維優(yōu)化，并經(jīng)體外體內(nèi)多級驗(yàn)證，以獲得高效表達(dá)且安全有效的mRNA抗體候選。在序列設(shè)計(jì)層面，可根據(jù)治療需求選擇編碼全長抗體、scFv、BsAb或VHH等形式，并對Fc區(qū)進(jìn)行工程化改造以調(diào)節(jié)效應(yīng)功能（如ADCC/CDC）和半衰期。同時，通過密碼子優(yōu)化、GC含量調(diào)控及二級結(jié)構(gòu)消除，顯著提升翻譯效率。在mRNA分子修飾層面，采用Cap 1結(jié)構(gòu)（如CleanCap/ARCA）增強(qiáng)翻譯起始效率，優(yōu)選高活性UTR與信號肽以提升mRNA穩(wěn)定性，以及將poly(A)尾長度控制在100-150 nt并通過模板編碼確保均一性。與此同時，還可引入修飾核苷（如m1ψ）及其組合策略，有效降低TLR識別并增強(qiáng)mRNA免疫逃逸能力。在制備工藝層面，使用高濃度LiCl沉淀、色譜法或硅膠柱純化等方式去除dsRNA、蛋白質(zhì)及游離核苷酸等雜質(zhì)，獲得高純度mRNA產(chǎn)物。在遞送系統(tǒng)層面，可優(yōu)化LNP組分實(shí)現(xiàn)高效胞質(zhì)遞送和組織靶向，并調(diào)控PEG-脂質(zhì)等輔助組分改善藥代動力學(xué)特性。此外，根據(jù)給藥途徑（如靜脈注射、肌肉注射、吸入）開發(fā)適配的LNP 配方或探索聚合物載體等替代系統(tǒng)。

圖 1 mRNA抗體的設(shè)計(jì)

多樣化應(yīng)用領(lǐng)域

mRNA抗體作為一種新興的治療技術(shù)，能夠利用宿主翻譯機(jī)制表達(dá)高水平的蛋白質(zhì)，實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)療法無法實(shí)現(xiàn)的局部抗體表達(dá)，目前已在包括傳染病、腫瘤免疫治療、自身免疫疾病等多個領(lǐng)域嶄露頭角，有部分mRNA抗體已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

挑戰(zhàn)與未來展望

mRNA抗體需要高效的遞送系統(tǒng)才能進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞并發(fā)揮作用，LNP遞送系統(tǒng)靶向性雖然取得了一定進(jìn)展，但在遞送效率上仍存在不足。如何實(shí)現(xiàn)組織特異性遞送，避免在非靶組織中引發(fā)不必要的免疫反應(yīng)是當(dāng)前領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)方向之一，因此，未來應(yīng)加強(qiáng)利用新型遞送系統(tǒng)開發(fā)mRNA抗體的研究探索。此外，mRNA抗體給藥途徑的優(yōu)化也值得進(jìn)一步探索研究。未來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，mRNA抗體有望在更多疾病領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，并為個性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供新的解決方案。

內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)韓曉東副教授、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院病原微生物生物安全全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄧永強(qiáng)研究員和遲航副研究員為本文的共同通訊作者，杜菲雪碩士研究生為第一作者。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2025YFC2311802）、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82371833）、北京市高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才支持計(jì)劃科技新星計(jì)劃（20250484751）以及內(nèi)蒙古自治區(qū)直屬高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)--“四大刊”標(biāo)志性論文“揭榜掛帥”項(xiàng)目（BR251404）的資助。

文章信息

杜菲雪，熊小川，遲航，等. mRNA抗體技術(shù)的設(shè)計(jì)與應(yīng)用研究進(jìn)展. 科學(xué)通報(bào), 2025.

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-5361.

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