彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤和后顱窩室管膜瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整更新

cIMPACT-NOW聯(lián)盟定位與更新背景

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子與實(shí)用方法知情聯(lián)盟（cIMPACT-NOW）成立于2016年，由神經(jīng)病理學(xué)與神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域?qū)＜医M成，核心職能是在新版《世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》（WHO CNS）發(fā)布前，基于最新研究證據(jù)提供腫瘤診斷與分類的過渡性指導(dǎo)建議。在2021年《WHO CNS5》發(fā)布后，聯(lián)盟啟動(dòng)新一輪更新，此前已發(fā)布“腦膜瘤分子風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)”（更新8）、“DNA甲基化譜診斷應(yīng)用”（更新9）、“新腫瘤實(shí)體定義標(biāo)準(zhǔn)”（更新10）等內(nèi)容。本更新（更新11）聚焦兩類臨床診斷爭(zhēng)議較大的腫瘤：彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，IDH野生型和H3野生型以及后顱窩室管膜瘤，旨在解決《WHO CNS5》中定義模糊、分子標(biāo)志物應(yīng)用邊界不清等問題，為臨床病理實(shí)踐提供可操作的診斷流程，本文中的所有建議并非WHO標(biāo)準(zhǔn)的正式修改，需待《WHO CNS6》的確認(rèn)。

IDH野生型和H3野生型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)更

（一）IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

在WHO CNS5中，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤被定義為一種彌漫性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，IDH野生型且H3野生型，并具有以下一種或多種組織學(xué)或遺傳學(xué)特征：微血管增生、壞死、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、+7/-10染色體拷貝數(shù)改變，CNS WHO 4級(jí)”。此外，WHO CNS5列出了IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的三種組織學(xué)亞型：巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤和上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。嚴(yán)格來說，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診斷需要排除IDH和H3突變。在WHO CNS4R中已就IDH突變檢測(cè)達(dá)成共識(shí)：對(duì)于診斷時(shí)年齡>55歲、具有典型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織學(xué)特征且無既往低級(jí)別膠質(zhì)瘤病史的患者，IDH1 p.R132H免疫組化染色陰性足以診斷IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。但迄今為止，關(guān)于哪些病例需要進(jìn)行H3檢測(cè)（通過免疫組化或分子檢測(cè)）尚未達(dá)成共識(shí)。

WHO CNS5中的“H3野生型”是指H3基因家族中兩個(gè)熱點(diǎn)區(qū)域無突變：H3 p.K28（K27）和H3.3 p.G35（G34）。為簡(jiǎn)潔起見，本文將這些熱點(diǎn)區(qū)域分別稱為H3 K27和H3 G34。H3 K27突變是H3 K27改變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤的典型特征。在大腦半球腫瘤中，這些突變極少被檢測(cè)到，因此在臨床實(shí)踐中對(duì)于年齡>55歲的非中線彌漫性膠質(zhì)瘤患者，通常無需進(jìn)行H3 K27檢測(cè)。相反，所有年齡的中線部位的彌漫性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤均應(yīng)進(jìn)行H3 K27改變檢測(cè)。在嚴(yán)格受控的條件下，免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞核中保留H3賴氨酸27三甲基化（H3 K27me3）表達(dá)可作為一種替代方法，是H3 K27野生型的有力指標(biāo)。反之，腫瘤細(xì)胞核中H3 K27me3染色缺失并不等同于H3 K27突變型。此外，若發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞核中H3 K27me3染色不明確，應(yīng)通過免疫組織化學(xué)或包括DNA測(cè)序在內(nèi)的分子分析評(píng)估H3 K27M狀態(tài)。H3-3A（H3F3A）基因中的H3 G34突變是H3 G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤的特征。與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者相比，這些腫瘤的患者通常更年輕，僅有少數(shù)病例發(fā)生于年齡>55歲的患者。因此，在臨床實(shí)踐中對(duì)于年齡>55歲患者的彌漫性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤通常認(rèn)為H3 G34野生型。在這種情況下，ATRX和OLIG2免疫組化可作為額外的指標(biāo)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)H3 G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤缺乏這些標(biāo)志物的核表達(dá)。此外，通過免疫組化，H3 G34R或H3 G34V蛋白的突變特異性抗體可直接判斷H3 G34突變狀態(tài)。

然而，自cIMPACT-NOW更新3和WHO CNS5發(fā)布以來，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子定義變得更加復(fù)雜。首先，僅存在TERT啟動(dòng)子突變的IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤的臨床行為具有異質(zhì)性。診斷前應(yīng)仔細(xì)考慮臨床和影像學(xué)特征（患者年齡、腫瘤位置、強(qiáng)化和壞死）以及組織學(xué)特征（彌漫性生長(zhǎng)模式、間變）。如有可能，尤其是對(duì)于組織學(xué)低級(jí)別腫瘤，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步分子分析。若腫瘤同時(shí)存在EGFR擴(kuò)增或+7/-10染色體拷貝數(shù)改變，或通過DNA甲基化譜診斷，才能明確為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。值得注意的是，其他神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤可能也存在與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中相同的TERT啟動(dòng)子突變。包括多形性黃色星形細(xì)胞瘤、室管膜下瘤、H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤以及FGFR3::TACC3融合陽(yáng)性彌漫性膠質(zhì)瘤。特別是對(duì)于樣本量較少的活檢樣本，必須通過DNA RNA測(cè)序，或針對(duì)特定突變（如BRAF p.V600E突變）的免疫組化染色進(jìn)行診斷。另外，一些IDH野生型、彌漫性、組織學(xué)低級(jí)別和/或大腦膠質(zhì)瘤病樣膠質(zhì)瘤的DNA甲基化譜符合一種新的甲基化聚類，稱為“成人彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，IDH野生型，F(xiàn)亞型”（HGG-F），盡管其TERT啟動(dòng)子突變發(fā)生率較高，但與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，其臨床侵襲性更低（圖1）。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，本工作組建議在組織學(xué)低級(jí)別，IDH野生型的彌漫性星形細(xì)胞腫瘤中，不應(yīng)將TERT啟動(dòng)子突變作為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的唯一定義因素。此類腫瘤以及不滿足膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的高級(jí)別特征腫瘤最好采用描述性診斷（“未分類”，NEC）。

圖1：組織學(xué)低級(jí)別、IDH野生型且H3野生型彌漫性膠質(zhì)瘤，伴TERT啟動(dòng)子突變，相較于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的平均生存期，該類腫瘤患者生存期更長(zhǎng)。（A）一名60歲男性患者，磁共振T2-FLAIR序列顯示右側(cè)小腦半球存在非強(qiáng)化性病灶；（B）活檢組織學(xué)符合彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，Ki-67＜2%。DNA下一代測(cè)序結(jié)果顯示IDH及H3基因?yàn)橐吧停珯z測(cè)到TERT啟動(dòng)子突變（c.-146 C>T，即C250T突變；突變等位基因頻率56.2%）及PIK3CA基因突變（c.1624G>A，p.Glu542Lys；突變等位基因頻率26.6%）。RNA測(cè)序未發(fā)現(xiàn)致癌性變異（包括無MYB/MYBL1基因改變）；（C）采用海德堡腦腫瘤分類器v11b4版本（檢測(cè)當(dāng)時(shí)的最新版本）進(jìn)行DNA甲基化譜分析，未獲得校準(zhǔn)評(píng)分＞0.3的匹配結(jié)果。后續(xù)數(shù)年采取觀察隨診策略，患者神經(jīng)癥狀僅緩慢加重；（D）確診后4年復(fù)查T2FLAIR顯示未經(jīng)治療的腫瘤體積增大，但增強(qiáng)掃描后仍無強(qiáng)化。使用更新版本的海德堡分類器（v12.6）及貝塞斯達(dá)分類器（Bethesda v2）重新分析均以極高置信度評(píng)分（＞0.99）將該腫瘤歸類為“成人型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，IDH野生型，F(xiàn)亞型（HGG-F）”，該亞型為包含TER啟動(dòng)子突變的IDH及H3野生型的彌漫性膠質(zhì)瘤，其預(yù)后優(yōu)于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

EGFR基因擴(kuò)增并非IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤特有，在少數(shù)其他腫瘤中也可發(fā)現(xiàn)，如H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤以及H3 G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤。特別是在兒童和年輕成人患者中，上述兩種腫瘤的比例高于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。工作組建議，對(duì)于年齡<40歲的患者，不應(yīng)將EGFR擴(kuò)增作為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的唯一分子標(biāo)準(zhǔn)，理想情況下應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步分子分析（如甲基化譜分析或DNA下一代測(cè)序（NGS））。

根據(jù)cIMPACT-NOW更新3和WHO CNS5，在成人組織學(xué)低級(jí)別，IDH和H3野生型彌漫性膠質(zhì)瘤中，7號(hào)染色體完全獲得與10號(hào)染色體完全缺失的組合可作為WHO 4級(jí)的分子標(biāo)準(zhǔn)。7號(hào)染色體部分獲得和/或10號(hào)染色體部分缺失的組合較為少見，且研究不夠深入。有研究表明其與完整的+7/-10具有相似的預(yù)后價(jià)值。重要的是，+7/-10染色體拷貝數(shù)改變也并非IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤所特有，因?yàn)樵诓糠侄嘈涡渣S色星形細(xì)胞瘤和H3 G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤中也觀察到了這種特征。因此，建議對(duì)于年齡<40歲的患者，不應(yīng)將+7/-10作為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的唯一分子標(biāo)準(zhǔn)。相反在這種情況下，應(yīng)進(jìn)一步分析TERT啟動(dòng)子狀態(tài)和EGFR擴(kuò)增，排除BRAF突變，并可結(jié)合DNA甲基化譜分析。與所有診斷檢測(cè)方法一樣，甲基化譜分析數(shù)據(jù)需要嚴(yán)格審查，并與臨床、影像學(xué)、組織學(xué)和基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合。

根據(jù)WHO CNS5，成人IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的大多數(shù)DNA甲基化譜可分為三種亞型：RTK1型、RTK2和間充質(zhì)型（MES）。此外具有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤已被描述為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的另一種甲基化亞型。據(jù)報(bào)道，RTK1、RTK2和MES甲基化亞型與特定的病理和臨床特征相關(guān)，例如MES型腫瘤中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加，RTK2型腫瘤中EGFR擴(kuò)增發(fā)生率相對(duì)較高，且術(shù)前和長(zhǎng)期癲癇發(fā)作較為常見。然而，在大多數(shù)研究中，這些甲基化亞型之間未發(fā)現(xiàn)明確的生存差異。此外，一項(xiàng)研究報(bào)道，在新診斷和復(fù)發(fā)RTK1和RTK2亞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，最大化切除可帶來生存獲益，但在MES亞型中則無益處，但這一結(jié)果缺乏獨(dú)立驗(yàn)證。迄今為止，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤甲基化亞型評(píng)估對(duì)臨床影響非常有限。此外，在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中常常無法明確區(qū)分甲基化亞型，甚至在同一時(shí)間點(diǎn)，同一腫瘤的不同區(qū)域可能存在不同的甲基化亞型。在部分成人患者中，符合IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的DNA甲基化譜被歸類為彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤（見下文）。值得注意的是，如由于樣本有限需要在DNA甲基化譜分析和NGS之間選擇其一的情況下，若認(rèn)為識(shí)別可靶向治療的改變很重要，則應(yīng)優(yōu)先選擇NGS作為診斷工具。

（二）H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤

WHO CNS5中對(duì)H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤的定義為：“一種具有惡性組織學(xué)特征的彌漫性膠質(zhì)瘤，通常發(fā)生于兒童、青少年或年輕成人，組蛋白H3、IDH1、IDH2均為野生型（CNSWHO 4級(jí)）”。最近研究表明，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤之間的年齡重疊比之前預(yù)期的更大，后者可發(fā)生于70歲的成人。目前，無法僅根據(jù)組織病理學(xué)特征明確區(qū)分上述兩種腫瘤。此外這兩種腫瘤可能共享多種分子特征，如PDGFR或EGFR改變。因此，目前針對(duì)成人惡性膠質(zhì)瘤的診斷方法（主要以組織學(xué)和免疫組化為主）可能導(dǎo)致此類患者中H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷不充分。在成人患者中，H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤的鑒別診斷需關(guān)注以下幾點(diǎn)：發(fā)病年齡＜40歲、ATRX表達(dá)缺失和/或OLIG2染色陰性、無TERT啟動(dòng)子突變、放射治療后繼發(fā)膠質(zhì)瘤、具有復(fù)制修復(fù)缺陷綜合征（RRD）個(gè)人史或家族史。若存在以上特征，可能需要進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)明確診斷。

WHO CNS5提出H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤的三種分子亞型，以PDGFRA擴(kuò)增（pHGG，RTK1亞型）、EGFR擴(kuò)增（pHGG，RTK2亞型）和MYCN擴(kuò)增（pHGG，MYCN亞型）為特征。然而，這些改變并非每種亞型特有，也不必然存在。事實(shí)上，DNA甲基化譜分析已成為診斷H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤及其各亞型的唯一可靠方法。絕大多數(shù)H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生于幕上區(qū)域。與pHGG RTK2亞型相比，幕下腫瘤更可能為pHGG RTK1和pHGG MYCN亞型更可能出現(xiàn)于幕下。pHGG RTK1亞型與RRD綜合征相關(guān)，特別是遺傳性錯(cuò)配修復(fù)缺陷綜合征（CMMRD）或林奇綜合征，且與既往接受顱腦放療相關(guān)。最近有研究指出pHGG RTK2亞型與影像學(xué)上的大腦膠質(zhì)瘤病表型相關(guān)。據(jù)描述，pHGG MYCN型與腫瘤細(xì)胞的胚胎樣表型和結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)模式、MYCN和/或ID2擴(kuò)增以及TP53突變（包括李-佛美尼綜合征）相關(guān)。未來可能會(huì)識(shí)別出H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤的其他亞型，因?yàn)楫?dāng)前版本的海德堡中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類器（v12.8）已列出pHGG RTK1的三種甲基化亞類（A、B和C）、pHGG RTK2的兩種甲基化亞類（A、B）以及另外兩種新的甲基化亞型。然而，目前關(guān)于這些亞類的生物學(xué)特征和潛在的臨床重要性尚不明確。

然而，重要的是，甲基化譜分析并非診斷膠質(zhì)瘤中RRD的可靠方法。若懷疑存在RRD（例如，臨床特征、甲基化譜分析歸類為pHGG RTK1、和/或腫瘤中異形多核腫瘤巨細(xì)胞局灶性或彌漫性分布），建議進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白MSH2、MSH6、MLH1和PMS2的免疫組織化學(xué)檢測(cè)及分子分析，從而為患者及其家屬提供最佳指導(dǎo)。鑒于MMR缺陷在兒童、青少年和年輕成人膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率高于既往研究，對(duì)于年齡<18歲的H3野生型高級(jí)別膠質(zhì)瘤（包括IDH突變型星形細(xì)胞瘤）患者，以及18-40歲、H3和IDH野生型且不符合經(jīng)典IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織學(xué)和分子診斷標(biāo)準(zhǔn)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤成人患者，應(yīng)考慮通過免疫組化進(jìn)行MMR檢測(cè)。

總之，H3野生型和IDH野生型彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤的確定診斷需要DNA甲基化譜分析。當(dāng)無法進(jìn)行DNA甲基化譜分析時(shí)，針對(duì)EGFR、PDGFR或MYCN的的單基因分析可作為支持年齡<25歲患者診斷的替代分子標(biāo)志物。然而，本工作組建議在診斷中添加“非特指型”（NOS），以明確該診斷并非基于DNA甲基化譜分析。

后顱窩室管膜瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)更新

（一）后顱窩室管膜瘤A組（PFA）

WHO CNS5將PFA組室管膜瘤定義為：一種與室管膜瘤PFA組分子特征相符的局限性后顱窩膠質(zhì)瘤，表現(xiàn)為由均勻的小細(xì)胞組成的，嵌入纖維基質(zhì)中的假菊形團(tuán)或室管膜菊形團(tuán)。腫瘤細(xì)胞核中H3 K27me3表達(dá)缺失，或DNA甲基化譜分析結(jié)果歸類為PFA組。在優(yōu)化抗體濃度和組織處理方法的前提下，腫瘤細(xì)胞核中H3 K27me3表達(dá)缺失通常是將后顱窩室管膜瘤歸類為PFA組的可靠方法。非腫瘤細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞）保留H3 K27me3表達(dá)，可作為重要的對(duì)照。

WHO CNS5指出，腫瘤細(xì)胞核中H3 K27me3表達(dá)的“全局性降低”是必要診斷標(biāo)準(zhǔn)，但未明確這種改變的腫瘤細(xì)胞百分比。盡管大多數(shù)病例通過免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞核中H3 K27me3表達(dá)完全缺失，但可能存在基質(zhì)成分過多的病例影響診斷。PFA組室管膜瘤中腫瘤細(xì)胞核H3 K27me3表達(dá)缺失是由于EZHIP蛋白核過表達(dá)或罕見H3 K27M突變所致。EZHIP蛋白在構(gòu)象上模擬致癌驅(qū)動(dòng)因子H3 K27M的結(jié)構(gòu)，并破壞PRC2復(fù)合物的活性。對(duì)于H3 K27me3染色結(jié)果不明確的病例，可通過DNA甲基化譜分析進(jìn)一步明確診斷。對(duì)于無法進(jìn)行DNA甲基化譜分析的病例，通過EZHIP染色可能有助于診斷。

（二）后顱窩室管膜瘤B組（PFB）

WHO CNS5將PFB組室管膜瘤定義為：一種與室管膜瘤PFB組分子特征相符的局限性后顱窩膠質(zhì)瘤，表現(xiàn)為由均勻的小細(xì)胞組成的，嵌入纖維基質(zhì)中的假菊形團(tuán)或室管膜菊形團(tuán)。DNA甲基化譜分析結(jié)果歸類為PFB組。H3 K27me3核表達(dá)保留，但這并非PFB室管膜瘤特有。若H3 K27me3染色結(jié)果不明確，可額外進(jìn)行EZHIP染色以幫助區(qū)分PFA組和PFB組室管膜瘤。

PFA組室管膜瘤通常表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞核中EZHIP強(qiáng)烈且彌漫性表達(dá)，而PFB組室管膜瘤通常表現(xiàn)為EZHIP陰性。然而，PFB組室管膜瘤的明確分類需要DNA甲基化譜分析，因?yàn)橐环N后顱窩室管膜下瘤（PFSE）的甲基化分型也表現(xiàn)為H3 K27me3表達(dá)保留且無EZHIP表達(dá)。若未進(jìn)行DNA甲基化譜分析，具有室管膜瘤組織形態(tài)、H3 K27me3核表達(dá)保留且無EZHIP核表達(dá)的后顱窩腫瘤應(yīng)考慮為后顱窩室管膜瘤，非特指型（NOS）。

（三）其他后顱窩室管膜瘤

除了WHO CNS5提出的PFA室管膜瘤、PFB室管膜瘤和室管膜下瘤外，還發(fā)現(xiàn)了其他起源于后顱窩的室管膜瘤。在診斷中可添加“NEC”，強(qiáng)調(diào)已完成必要的檢測(cè)但結(jié)果不符合WHO CNS5的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)具有經(jīng)典室管膜瘤組織學(xué)、H3 K27me3核表達(dá)保留且無EZHIP核表達(dá)的后顱窩腫瘤進(jìn)行DNA甲基化譜分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分腫瘤分配到“后顱窩室管膜下瘤”的甲基化分類，其中一些腫瘤也顯示出室管膜下瘤樣的組織學(xué)特點(diǎn)。有研究表明成人組織學(xué)診斷的后顱窩室管膜瘤中，甲基化分型為室管膜下瘤型的比例為29%-67%。暫時(shí)不能明確此類腫瘤的分類。

2021年，Thomas等報(bào)告了具有TERT啟動(dòng)子突變、6號(hào)染色體缺失和DNA甲基化分類為室管膜下瘤的后顱窩室管膜瘤。這些腫瘤大多數(shù)存在6號(hào)染色體缺失、TERT啟動(dòng)子突變，組織學(xué)符合經(jīng)典室管膜瘤特征，但無任何室管膜下瘤成分，部分病例表現(xiàn)為混合室管膜瘤和室管膜下瘤特征，罕見地表現(xiàn)為純室管膜下瘤特征。存在上述分子改變的腫瘤患者比典型成人室管膜瘤或后顱窩室管膜下瘤患者的無進(jìn)展生存期更短。目前，建議對(duì)此類腫瘤采用描述性名稱“具有TERT啟動(dòng)子突變和/或6號(hào)染色體缺失且甲基化分類為PFSE的后顱窩室管膜瘤，NEC”。基于現(xiàn)有證據(jù)，此類腫瘤的預(yù)期臨床行為與WHO 2級(jí)腫瘤一致，相較于室管膜下瘤可能需要更頻繁的隨訪，特別是在次全切除的情況下。

此外，后顱窩ZFTA融合陽(yáng)性室管膜瘤占所有后顱窩室管膜瘤的比例可達(dá)6%。其甲基化分類與幕上ZFTA融合陽(yáng)性腫瘤相同，通常發(fā)生于嬰兒和兒童，在青少年和成人中罕見。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與幕上ZFTA融合陽(yáng)性室管膜瘤患者相比，后顱窩ZFTA融合陽(yáng)性室管膜瘤患者復(fù)發(fā)率更高，無進(jìn)展生存期和總生存期更短。在新版WHO CNS分類中，刪除ZFTA融合陽(yáng)性室管膜瘤的“幕上”部位限定，將有助于避免腫瘤類型的過度細(xì)分。

最近，還報(bào)道了另一種獨(dú)特的后顱窩室管膜瘤亞組，其特征為ACVR1基因的體細(xì)胞雜合點(diǎn)突變和H3 K27me3表達(dá)保留。此類后顱窩室管膜瘤的臨床病理特征與PFB組室管膜瘤有部分重疊。目前，此類腫瘤可報(bào)告為“ACVR1突變型后顱窩室管膜瘤，NEC”，需要進(jìn)一步明確此分類的生物學(xué)和臨床意義。

參考資料：cIMPACT-NOW update 11: Proposal on adaptation of diagnostic criteria for IDH- and H3-wildtype diffuse high-grade gliomas and for posterior fossa ependymal tumors. Brain Pathology. 2025;e70035.

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