已上市RNA治療藥物的臨床藥代動力學特點

在近幾十年中，RNA治療藥物在罕見病以及抗擊COVID-19疫苗領域取得了很大突破。RNA治療藥物通過下調靶基因調節致病蛋白的翻譯，或者通過注射合成的mRNA來翻譯編碼的目標蛋白。因此，RNA治療藥物可以被設計為靶向幾乎任何遺傳元件，其中許多在過去可能被認為對小分子化藥或生物藥來講不可成藥的靶點。過去這些年，FDA已經批準了眾多RNA治療藥物，包括反義寡核苷酸（ASOs）、小干擾RNA（siRNA）等。

本文對部分已上市的寡核苷酸藥物（截至2022年）的臨床藥代動力學（PK）特點進行總結。2016年，Nusinersen被FDA批準用于治療脊髓性肌萎縮癥，成為首個獲批用于該疾病的藥物。Eteplirsen則是首個獲批用于治療某些類型杜氏肌營養不良癥（DMD）的藥物。在首個DMD治療藥物獲批之后，Golodirsen、Viltolarsen和Casimersen分別于2019年、2020年和2021年被FDA批準。此外，在2018年首個siRNA藥物Patisiran獲批之后，每年都有新的siRNA藥物獲批。已獲批的部分寡核苷酸藥物基本信息列表總結如下（截至2022年）。

RNA藥物的結構和堿基修飾

RNA治療藥物是由RNA堿基（腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤和尿嘧啶）組成的寡核苷酸。每個堿基都連接到磷酸骨架上，為鏈狀結構提供支持。RNA治療藥物通過沃森-克里克堿基配對原則與前體或成熟RNA的特定位點結合，以發揮其治療作用。根據結構特點，RNA治療藥物可以分為ASOs、siRNA、mRNA和核酸適配體。由于缺乏傳統藥代動力學研究，故mRNA疫苗不在討論之列。歷史上，唯一獲得FDA批準的基于核酸適配體的藥物是Pegaptanib。Pegaptanib是一種含有27個堿基的RNA核酸適配體，能夠抑制VEGF，用于治療年齡相關性黃斑變性。然而，由于更有效的治療選擇（如雷珠單抗）的出現，其使用逐漸減少，最終停止銷售。

Defibrotide是一種由單鏈和雙鏈寡核苷酸組成的多分散混合物，于2016年首次獲批，用于治療肝靜脈閉塞性疾病，可能對保護肝臟血管內皮細胞和防止血液凝固起到作用。Defibrotide具有多種復雜的作用機制，包括抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗缺血和抗血栓特性。

過去幾年獲批的大多數RNA治療藥物為ASOs或siRNA藥物。ASOs是長度為12–25個核苷酸的互補核酸片段，被設計為特異性地與內源性前mRNA或mRNA的互補序列雜交，以調節生物功能。它們通過以下方式實現這一目標：通過酶促裂解降解mRNA，改變前mRNA剪接以包含或排除特定內含子/外顯子，或者改變調控RNA的功能。其他潛在的ASOs作用機制還包括通過阻礙核糖體活性誘導翻譯停滯、通過抑制剪接干擾前mRNA成熟、在細胞核內使前mRNA不穩定，或者糾正隱性剪接位點。siRNA具有明確的結構，由短的（通常為20-24個堿基對）RNA雙鏈組成，3'端有2個堿基的突出。siRNA利用人Ago 2蛋白形成RNA誘導沉默復合物（RISC），進而介導靶mRNA的切割和降解，從而阻止了mRNA的翻譯，實現了對特定基因表達的沉默。Patisiran是2018年獲批的首個siRNA藥物，被制成脂質納米粒（LNP）以實現有效的靶向遞送。它由一個21個堿基的雙鏈siRNA（ALN-18328）組成，包裹在四種脂質輔料中，包括兩種新型脂質復合配方：DLin-MC3-DMA和PEG2000-C-DMG。由于其化學修飾有限，Patisiran利用LNP系統在循環中保持穩定，并實現有效的肝臟攝取。為了充分包裹LNP，每1毫克劑量的ALN-18328中DLin-MC3-DMA（6.76毫克）和PEG2000-C-DMG（0.76毫克）的用量相當。因此，Patisiran的藥代動力學研究包括了與ALN-18328劑量相關的DLin-MC3-DMA和PEG2000-C-DMG。

天然寡核苷酸容易被核酸酶迅速降解，并且對血漿蛋白親和力較低，導致其快速被清除。為了克服這些問題，化學修飾被引入到堿基、RNA骨架或糖基團中。

首先，堿基修飾常用于增強沃森-克里克堿基配對的強度，這種方法還可以提高寡核苷酸與目標RNA形成的雙鏈的熱穩定性。然而，更高的親和力可能會增加非靶向毒性風險，從而導致不良反應。此外，由于修飾后的嘧啶堿基相對較大，可能會阻礙siRNA介導的沉默作用，因為它們會阻止RNA誘導沉默復合體（RISC）的正確結合。其次，RNA的核糖修飾是一種廣泛使用的方法，用于提高對核酸酶降解的穩定性，從而增加其PK半衰期。糖基團中最常被修飾的位置是其2'-碳原子。常見的修飾包括2'-O-甲基（2'-O-Me）、2'-氟RNA（2'-F-RNA）和2'-O-甲氧乙基（2'-O-MOE）。第三，核酸骨架中的磷酸二酯鍵也是修飾的靶點，因為核酸酶可以水解這些磷酸二酯鍵。核酸骨架中最常見的修飾是磷酸硫代鍵（PS），其中非橋連氧被硫原子取代。磷酸硫代鍵的優勢不僅在于其對核酸酶降解的抵抗力，還在于其能夠增加組織攝取。另一種常見的ASO修飾是磷酸二酰胺嗎啉代寡核苷酸（PMO），它包含通過磷酸二酰胺鍵連接的嗎啉環修飾的糖。PMO對生物體液中的各種酶具有抵抗力，增強了RNA治療藥物的生物穩定性和療效。

吸收和給藥途徑

RNA藥物通常通過非口服途徑給藥，常見的方式是皮下注射或靜脈注射。與其它藥物相比，RNA藥物皮下給藥后的生物利用度較低至中等，主要是由于核酸酶的降解作用。例如，Inclisiran大鼠皮下給藥后的系統生物利用度為35.1%-48.9%，猴中為24.7%-33.8%。皮下注射后，這些化合物會迅速被吸收進入系統循環，通常在2-4小時內達峰。與靜脈注射相比，皮下給藥后的血藥濃度在達到峰值后下降得更慢，這是由于藥物從注射部位持續吸收所致。特別是Givosiran，皮下注射后主要分布至肝臟，盡管其在大鼠和猴子中的生物利用度較低，但肝臟暴露比值顯著高于靜脈給藥途徑。

Fomivirsen和Pegaptanib用于治療眼部疾病，需要局部給藥以優化藥物在靶組織中的作用，而非全身給藥。因此，這兩種藥物均通過直接玻璃體注射給藥。根據非臨床研究，Fomivirsen在兔和猴眼中的視網膜濃度分別為3.5 μmol/L和0.88 μmol/L。此外，藥代動力學模型預測，人眼中視網膜的藥物峰濃度和谷濃度在每兩周給藥165 μg時，范圍為5-0.6 μmol/L。

由于RNA治療藥物分子量較大且骨架中帶有負電荷，無法穿過血腦屏障。為了使其在中樞神經系統發揮作用，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的Nusinersen通過鞘內注射給藥。給藥后，Nusinersen迅速分布在腦脊液中，與血漿中的較大分布容積（29 L）相比，其腦脊液分布容積較?。?.4 L）。在猴子中，Nusinersen在腦脊液中的終末半衰期為3-6個月，在兒童中為4-6個月。藥物的終末半衰期較長，支持了每4-6個月一次的維持給藥頻率。

分布

RNA藥物主要與細胞內的細胞質或細胞核中的RNA靶點相互作用。然而，RNA藥物從血液擴散到外周組織的能力有限。即使進入組織的RNA還要進入細胞才能發揮作用。由于寡核苷酸藥物不具有膜通透性，它們通過吞噬作用或受體介導的內吞作用而不是被動擴散進入細胞。以ASOs為例，細胞攝取過程大致可以分為兩個步驟：ASOs吸附到細胞表面蛋白和內化。許多細胞表面受體參與ASOs的受體介導內吞作用，包括表皮生長因子受體、G蛋白偶聯受體和清道夫受體。特別是關于清道夫受體的研究有很多，發現它們介導裸ASOs的攝取，例如stabilin-1和stabilin-2介導PS-ASOs的肝臟攝取，清道夫受體A1介導PMOs的肌肉攝取。內化的ASOs需要從內體中釋放出來，才能與細胞質或細胞核中的目標RNA相互作用。這些細胞內ASO的運輸過程被認為受到細胞質和細胞核區域中多種蛋白的相互作用調控。通過使用生物素標記的PS-ASOs進行親和力選擇，Liang等人鑒定了一組與PS-ASOs相互作用的細胞內蛋白。最近的一項研究表明，在早期內體途徑中，Rab5C和早期內體抗原1（EEA1）參與了PS-ASOs的運輸，并在stabilin介導的內化后促進它們的內體逃逸；在晚期內體途徑中，Rab7A和溶酶體雙磷酸甘油磷脂參與了PS-ASOs的運輸。此外，為了實現有效的細胞內化，需要平衡血漿蛋白結合。如果RNA藥物與血漿蛋白結合過于緊密，可能會阻礙其從全身循環向組織的分布。相反，與血漿蛋白結合較少的藥物則更容易被清除，主要由于在血液中的代謝或通過尿液排泄。

在RNA藥物中引入PS骨架可以使其對血漿蛋白的親和力在所有種屬中增加約85%，從而延長其半衰期并促進其在全身組織中的攝取。具體來說，具有PS連接的RNA藥物表現出較高的血漿蛋白結合率：Givosiran為90%，Inclisiran為87%，Inotersen為94%，Lumasiran為85%，Mipomersen為96%，Nusinersen為94%。當然，事無絕對，Fomivirsen具有PS連接，但其在猴或兔玻璃體蛋白中的結合率僅約為40%。而基于PMO修飾的ASOs是不帶電的，在人體中的蛋白結合率較低（6%-17%），從而限制了其組織吸收。例如，PMO類藥物Eteplirsen人血漿蛋白結合率為6.1%-16.5%。由于血漿蛋白結合與細胞攝取和腎小球濾過相關，PS-ASOs與PMOs相比具有更持久的組織分布和更慢的尿液排泄特性，這可以通過它們的蛋白結合差異來解釋。

對于以脂質納米顆粒（LNP）形式配制的Patisiran，其血漿蛋白結合通過兩種方法進行評估。在第一種方法中，Patisiran與血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白的結合率分別為0.46%和2.07%。在另一種方法中，作為LNP PEG輔料的PEG2000-C-DMG的血漿蛋白結合率為約97%。然而，由于PEG2000-C-DMG在Patisiran中的摩爾比遠低于其他成分，因此Patisiran的蛋白結合率更接近血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白的結果。

大多數RNA治療藥物主要分布于腎臟和肝臟，這兩個器官是主要的排泄和代謝器官。如上所述，一些具有GalNAc綴合物的RNA藥物主要靶向肝臟細胞。此外，由于肌肉組織的分布低，或者稱為“生物利用度低”，用于治療DMD等肌肉組織疾病的RNA治療藥物通常設計為高活性分子。

代謝

RNA治療藥物的降解通常由外切酶和內切酶介導。一般來說，未修飾的寡核苷酸會迅速被3'-外切酶降解。與未修飾的寡核苷酸類似，一些RNA治療藥物主要通過3'-外切酶水解裂解進行代謝。例如，Givosiran的主要代謝產物AS(N-1) 3' Givosiran是由其反義鏈的3'端降解形成的，并且這種活性代謝產物在血漿中濃度還挺高。因此，Givosiran的臨床PK研究測量了血漿中AS(N-1) 3' Givosiran的暴露水平，其血藥濃度大約是Givosiran的一半。其他siRNA藥物，如Lumasiran和Inclisiran，也主要代謝為其各自的AS(N-1) 3'代謝產物，但它們各自形成的代謝產物量遠低于Givosiran。Nusinersen同樣通過3'-外切酶代謝，其N-1代謝產物在腦脊液和血漿中均被檢測到。除了3'-外切酶外，RNA藥物的代謝中還觀察到了5'-外切酶和內切酶的作用。例如，Mipomersen是通過內切酶而非外切酶降解的，經Mipomersen治療的患者尿液樣本中檢測到了與內切酶介導裂解相關的幾種代謝產物。

肝臟是大多數藥物代謝的場所，因此RNA藥物也在肝臟的S9組分、肝微粒體或重組細胞色素P450（CYP）系統中進行了測試，以了解每種藥物的代謝情況。大多數GalNAc siRNA藥物不是CYP酶的底物，因此不太可能發生涉及CYP酶的臨床相互作用。此外，包括Mipomersen、Eteplirsen、Nusinersen和Inotersen在內的幾種ASO藥物也不經CYP酶介導的代謝。

RNA藥物的代謝產物主要是通過特定酶（如外切酶或內切酶）形成的親本寡核苷酸片段，非臨床研究可以作為人體放射性標記研究的替代方法。可以通過體外研究或動物物料平衡研究獲得代謝相關信息。例如，Eteplirsen開展了小鼠放射性標記研究，而沒有進行人體放射性標記研究。Lumasiran的情況也類似，主要采用非臨床數據對代謝情況進行了研究。

排泄

盡管腎臟是大多數RNA治療藥物的主要排泄途徑，但每種RNA藥物都有與其排泄相關的特定PK參數。例如，Fomivirsen從玻璃體中的清除速率呈一級動力學，其半衰期約為55小時。玻璃體中Fomivirsen濃度的時間依賴性降低可能是由于其被視網膜和其他眼部組織攝取，或被核酸酶代謝。此外，Mipomersen在單次給藥后24小時內尿液排泄量極少，僅為1.38%至3.30%。由于Mipomersen在人體中的半衰期為31天，其清除過程延遲，表明其在組織中代謝緩慢，隨后通過尿液排泄。Inotersen與血漿蛋白結合緊密，因此其通過腎小球濾過的量極少。在給藥后24小時內，完整Inotersen的腎臟排泄量不到給藥劑量的1%。Inotersen的消除半衰期為32.3天，表明其在早期分布階段后的代謝或排泄過程較長。Nusinersen也通過腎臟排泄，其代謝產物是核酸酶降解產物。Nusinersen通過鞘內注射給藥，必須進入血液才能通過腎臟排泄。然而，由于腦脊液與血液之間的屏障，Nusinersen的消除半衰期可能會延長。

所有獲得FDA批準的PMO類RNA治療藥物（包括Casimersen、Eteplirsen、Golodirsen和Viltolarsen）均以原形藥物的形式迅速通過尿液排泄。這些藥物在24小時內尿液中的回收率均超過60%。它們的消除半衰期和血漿清除率分別為：Casimersen為3.5小時和180 mL/h/kg，Eteplirsen為1.6-3.6小時和200-300 mL/h/kg，Golodirsen為3.5小時和338-405 mL/h/kg，Viltolarsen為2.5小時和217 mL/h/kg。

GalNAc綴合的siRNA藥物（如Givosiran、Inclisiran、Lumasiran和Vutrisiran）已獲得批準?；诜桥R床數據，siRNA藥物的初始血液清除主要是通過在肝臟中的高分布實現的。Givosiran通過轉化為AS(N-1) 3' Givosiran（36%）、在肝臟中的攝?。?2%）和尿液排泄（12%）從血漿中清除。相比之下，Inclisiran的肝臟攝取介導的清除更高，約82.5%。此外，Lumasiran的大部分也被肝臟攝取，僅有17.4%至25.8%的給藥劑量以原形藥物的形式通過尿液排泄。Vutrisiran的尿液排泄量不到給藥總量的25%。然而，GalNAc綴合siRNA藥物在肝臟中的消除半衰期較長，例如Inclisiran（猴）為82.5天，Lumasiran（基于PBPK模型預測）為66.9天。這些緩慢的消除速率表明，這些藥物的糞便排泄量可能較少，主要排泄途徑可能是腎臟。

為了研究腎功能是否會影響GalNAc綴合siRNA的PK特征、腎臟排泄或藥效學（PD）結果，進行了5/6腎切除大鼠研究。在代表中度至重度腎功能不全的5/6腎切除大鼠模型中，肝臟的PK特征或觀察到的PD結果并未因尿液排泄減少而受到顯著影響。因此，腎功能不全不太可能影響GalNAc綴合siRNA的肝臟PK特征及其隨后的PD結果。類似的結果也在腎功能不全患者的Inclisiran臨床研究中發現。對于Givosiran和Lumasiran，亞組分析結果顯示，輕度至中度腎功能不全似乎不會影響療效。

藥物-藥物相互作用

大多數RNA類治療藥物不是細胞色素P450（CYP）系統的抑制劑或誘導劑，因此通常認為它們不會與主要通過氧化代謝途徑清除的小分子藥物發生經典的藥–藥相互作用。然而，已有臨床研究報道了givosiran可能引發間接的藥–藥相互作用。該研究指出，由于givosiran的藥效學作用，可能影響肝臟中的血紅素含量——而血紅素是CYP酶的輔基和功能所必需的輔因子。研究結果顯示：givosiran對CYP2C9活性幾乎沒有影響；對CYP3A4和CYP2C19活性有輕微抑制；對CYP2D6和CYP1A2活性則呈現中度抑制。值得注意的是，體外使用人肝微粒體的研究表明，givosiran并未直接抑制任何主要CYP亞型，這可能是因為其藥效學特性難以在體外模型中充分展現。

除了代謝酶，轉運體也能通過調節藥物的吸收、分布和消除，對藥代動力學和藥效學產生臨床相關影響。與主要在肝臟和小腸表達的藥物代謝酶不同，轉運體廣泛分布于全身，調控物質在胃腸道、肝臟、腎臟和大腦等組織間的轉運。因此，在部分RNA治療藥物的研發過程中，已對其經由轉運體介導的藥–藥相互作用潛力進行了評估。

大多數GalNAc偶聯的siRNA藥物被證實不是臨床相關轉運體的底物，且不抑制關鍵的攝取轉運體（如OATP1B1、OATP1B3、OAT3、OCT1、OCT2）或外排轉運體（如BCRP、BSEP、MATE1、MATE2-K、P-gp），但givosiran在高濃度下可抑制P-gp。然而，givosiran采用皮下給藥，其體內濃度與體外IC50比值（I/ IC50）遠低于Ellens和Lee提出的臨床顯著性閾值（0.03），因此該P-gp抑制作用無臨床意義。

此外，多種ASO藥物（如casimersen、eteplirsen、golodirsen、inotersen、mipomersen、nusinersen和viltolarsen）也已在體外評估了其與轉運體相關的藥代動力學相互作用。結果一致表明：這些ASO藥物既非轉運體底物，也不抑制多種人體轉運體，因此不太可能因競爭或抑制而與其他藥物發生相互作用。

關于血漿蛋白結合。盡管部分RNA治療藥物具有較高的血漿蛋白結合率，理論上存在因蛋白結合位點競爭而導致藥代動力學相互作用的可能[83]，但實際上這種風險極低，原因如下：1）給藥頻率低（通常每月一次或更長），且藥物在血液循環中僅短暫存在（數小時），隨后迅速分布至組織，因此血漿蛋白結合的影響有限；2）臨床峰濃度遠低于血漿蛋白（如白蛋白，濃度約600μM）水平；3）寡核苷酸與血漿蛋白的結合較弱，且其親水性結構所結合的位點通常不同于疏水性小分子藥物的結合位點。綜上，血漿蛋白結合對RNA治療藥物的藥–藥相互作用影響甚微，基本可忽略。

藥代動力學–藥效學（PK/PD）關系

PK/PD分析將藥物劑量–濃度關系與藥物濃度–效應關系聯系起來，從而預測隨時間變化的給藥效果。在PD分析中，常使用生物標志物來評估給藥方案與靶點效應之間的關聯。

由于RNA治療藥物旨在特異性作用于特定靶基因，其主要的PD生物標志物通常較為明確。例如：Inotersen靶向轉甲狀腺素蛋白（TTR）mRNA，其PD生物標志物為血漿TTR蛋白水平的變化；Inclisiran是一種針對高脂血癥相關蛋白PCSK9設計的化學合成siRNA，其PD生物標志物為PCSK9蛋白濃度。

不過，盡管PD生物標志物明確，但RNA治療藥物的PK/PD關系比傳統小分子藥物更為復雜。這種復雜性在生物藥物中也普遍存在，已有研究提出靶點介導的藥物處置模型（Target-Mediated Drug Disposition, TMDD）來解釋此類現象。近年來，該模型也被應用于RNA治療藥物的PK/PD建模。

RNA治療藥物的一個顯著特點是血漿中的PK參數與PD效應之間缺乏直接相關性。以vutrisiran為例，在健康志愿者中，其血漿PK Tmax為0.2–12小時，而作為PD指標的TTR最低水平（即PD Tmax）卻出現在給藥后50–90天。另外一個特點是血漿半衰期短，但藥效持續時間長。例如，用于DMD治療的ASO藥物血漿半衰期通常小于4小時，但每周一次靜脈給藥即可維持臨床療效。這說明即使藥物迅速從血漿中清除，其藥理作用仍可持續數周甚至數月。

為解釋血漿PK與PD效應之間的脫節，需考察其他藥代動力學特征。研究發現當RNA治療藥物具有明確靶器官時，其PD效應與靶器官內的藥物濃度相關性更強，而非血漿濃度；對于siRNA類藥物，在非臨床研究中，其PD效應更直接地與RISC復合物（RNA誘導沉默復合體）相關，因為RISC是siRNA發揮功能的核心結構。

因此，目前RNA治療藥物的濃度–效應關系尚未完全闡明。

群體藥代動力學分析

過去十年中，群體藥代動力學（PopPK）或PK/PD建模與模擬已被應用于部分獲批RNA治療藥物的臨床評價。

然而，在杜氏肌營養不良癥（DMD）治療藥物的開發中，由于DMD屬于超罕見病，且多數患者年齡較小、難以采集足夠樣本進行有效分析，因此相關藥物獲批時往往僅基于有限的PopPK數據，甚至未建立PK/PD模型。

PopPK方法的優勢在于：能整合密集采樣或稀疏采樣的藥代動力學數據；可構建模型以解釋個體間變異（如年齡、體重、肝腎功能、基因型等）；有助于優化給藥方案的選擇。

因此，PopPK方法特別適用于由遺傳缺陷引起的罕見病的RNA治療藥物研發—這類疾病不僅患者招募困難，且受試者年齡跨度大（包括兒童）。

目前已有兩項公開發表的群體PK/PD研究，分別針對治療相同疾病（遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性，hATTR）的兩種RNA藥物：inotersen（ASO）和patisiran（siRNA）。

1.Inotersen（反義寡核苷酸）

基于I、II、III期臨床試驗數據建立了群體PK/PD模型。其PK/PD關系相對明確，因inotersen半衰期較長，可使用兩室模型將血漿PK與TTR蛋白水平有效關聯。

分析顯示：體重或體型是影響清除率和分布容積的顯著協變量，但對藥物暴露量無臨床相關影響；輕中度腎功能不全患者的腎功能不是清除率的顯著協變量。

模型模擬了四種給藥方案：300mg每周一次（±負荷劑量）；300mg每兩周一次；150mg每周一次。結果提示較低劑量同樣有效，且長期治療中負荷劑量在3個月后作用甚微，可能無需使用。

2.Patisiran（siRNA，首個建立群體PK/PD模型的siRNA藥物）

該模型通過將血漿藥物濃度與肝細胞內RISC復合物水平關聯，成功建立了PK/PD關系。臨床觀察到藥效峰值滯后于血漿濃度峰值7–14天。

模型引入獨立效應室（effect compartment）描述這種滯后現象（hysteresis），并能準確擬合不同給藥方案下TTR的時間變化曲線。

模擬結果表明，患者基因型對藥效無顯著影響。支持當前獲批方案，體重<100kg，0.3mg/kg每三周一次（Q3W）。在體重36.2–110kg范圍內，即使PK暴露量增加一倍，藥效未見明顯差異。

對于體重≥100kg的患者，模擬顯示：固定劑量30mg Q3W與按體重計算的0.3mg/kg Q3W所產生的藥效相似。因此，30mg可作為最大劑量上限用于100kg及以上患者。

免疫原性

以siRNA為例，siRNA可以誘導先天免疫系統，且siRNA和遞送系統也可能有一定的免疫原性風險。所以，siRNA需要考察ADA產生情況。不過，目前獲批的6款siRNA的ADA風險都很低，patisiran、givosiran、lumasiran、inclisiran、vutrisiran、nedosiran的臨床ADA發生率分別為3.6%、0.9%、6%、1.7%、2.5%、0%。而且，產生的ADA對藥物的PK、PD、有效性或安全性均未產生影響。

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