【原創(chuàng)】奧美拉唑的開(kāi)發(fā)及改良之路

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（來(lái)源：注冊(cè)圈）

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化合物的誕生及發(fā)展

1. 1980-1989第一代 PPI 的誕生（奧美拉唑游離堿）

奧美拉唑，最早可追溯至1979，瑞典Astra（阿斯特拉，后合并成 AstraZeneca）合成奧美拉唑游離堿，發(fā)現(xiàn)其是前藥，在胃壁細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性磺酰胺后不可逆抑制 H?/K?-ATP 酶。

1988 奧美拉唑（PRILOSEC?10mg/20mg/40mg）在瑞典率先上市，劑型為“腸溶微丸膠囊”；1989年在FDA獲批上市。但是奧美拉唑是手性分子，早期以外消旋體上市；光照/濕熱條件下易降解；游離堿吸濕性強(qiáng)，不利于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

2. 1989-2000手性拆分與“單一異構(gòu)體”策略及其上市

1989 Astra想拆出活性更高/副作用更低的單一對(duì)映體。1992發(fā)現(xiàn) S-異構(gòu)體（esomeprazole）在人肝微粒體內(nèi)代謝更慢（CYP2C19 介導(dǎo)的羥化速率低于 R-型），AUC 比 R-型高 4 倍，理論上可“低劑量等效”。1996決定開(kāi)發(fā)“鎂鹽三水合物”固體形態(tài)——解決游離堿吸濕、化學(xué)穩(wěn)定性差的問(wèn)題，同時(shí)避免鈉鹽的高結(jié)晶水與靜電問(wèn)題。

2000年瑞典MPA率先批準(zhǔn)（艾司奧美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，Nexium? 20 mg/40 mg）；同年歐盟互認(rèn)程序幾乎全歐上市；2001年獲FDA 批準(zhǔn)上市。

3. 2001-2010 生命周期延長(zhǎng)：固定劑量復(fù)方

2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)SALIX公司的奧美拉唑+碳酸氫鈉混懸劑型上市，商品名為ZEGERID，規(guī)格為20mg&1680mg和40mg&1680mg，目前是撤市狀態(tài)。

2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)SALIX公司的奧美拉唑+碳酸氫鈉膠囊上市，商品名為ZEGERID，規(guī)格為20mg&1100mg和40mg&1100mg，目前是撤市狀態(tài)。

4. 2011-至今 專利懸崖與“全球仿制-再改良”

2014-05 美國(guó)化合物專利到期，Teva、Mylan、Sandoz 等 20 余家推出首仿；

2017-2020 中國(guó)進(jìn)入“扎堆申報(bào)”期。

關(guān)鍵原研專利節(jié)點(diǎn)

- 核心化合物專利：US5877192（1997-03-07 申請(qǐng)，2014-05-27 到期）

- 腸溶微丸專利：US6191148（1997-12-19 申請(qǐng)，2019-12-19 到期）

- 速釋復(fù)方專利：US8252339（2003-02-14 申請(qǐng)，2029-02-14 到期）

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國(guó)內(nèi)的二次進(jìn)階之路

關(guān)于這個(gè)產(chǎn)品，中國(guó)企業(yè)在 2020 后利用 2.3 類和2.2類改良型新藥的注冊(cè)路徑，用百余例健康人PK即可快速切入，形成今天“艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉”的集中申報(bào)、獲批潮。

經(jīng)過(guò)第一部分品種及時(shí)間線的梳理可發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)的所謂改良，其實(shí)都是參照2004-2006年SALIX公司在FDA獲批的兩個(gè)品種，只不過(guò)SALIX公司研發(fā)的是奧美拉唑+碳酸氫鈉復(fù)方制劑，而國(guó)內(nèi)的企業(yè)討了個(gè)巧，將其中的API奧美拉唑改成艾司奧美拉唑，堿鹽、劑型、規(guī)格都沒(méi)有變化。下面具體分析相關(guān)品種。

▲表1-艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊國(guó)內(nèi)研發(fā)信息

廠家

商標(biāo)

NDA申報(bào)時(shí)間

NDA獲批時(shí)間

規(guī)格

長(zhǎng)春海悅藥業(yè)

海悅護(hù)偎

2020.9.2

2022.10.12

20mg/1100mg

廈門恩成制藥

恩奧欣

2021.11.12

2022.10.1

不批準(zhǔn)2022.10

2024.5.13

20mg/1100mg

關(guān)于艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊，有長(zhǎng)春海悅和廈門恩成兩家上市，商標(biāo)名分別為“海悅護(hù)偎”和“恩奧欣”。相比于單方艾司奧美拉唑鎂腸溶片，本品的達(dá)峰時(shí)間更早，服藥后首次胃內(nèi)pH≥6的時(shí)間也更快，證實(shí)了本品經(jīng)口服后可快速發(fā)揮藥效，因此以2.3類改良型新藥獲批，規(guī)格20mg&1100mg，適應(yīng)癥為GERD的長(zhǎng)期治療和癥狀控制，與使用NSAID治療相關(guān)的胃潰瘍治療。

關(guān)于臨床研究，廈門恩成則開(kāi)展了三項(xiàng)正式臨床研究（探索性研究開(kāi)展了三次）：

1、一項(xiàng)健康人體中的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究。

以20mg艾司奧美拉唑鎂腸溶片（耐信）為對(duì)照藥，研究了單次、多次給藥，自制制劑與對(duì)照制劑的PK和PD關(guān)系。

發(fā)現(xiàn)單次和多次給藥，艾司奧美拉唑的AUC等效，但是多次給藥自制制劑的Css_max較對(duì)照制劑高42%。兩者藥效學(xué)結(jié)果相似。

2、 健康人體中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

以40mg艾司奧美拉唑鎂腸溶片（耐信）為對(duì)照藥，研究了單次、多次給藥，自制制劑與對(duì)照制劑的PK關(guān)系。

發(fā)現(xiàn)單次給藥，艾司奧美拉唑的Cmax自制制劑不高于對(duì)照制劑（99.57%），AUC均低于對(duì)照制劑。多次給藥，艾司奧美拉唑的Css_max、AUCss均低于對(duì)照制劑。

3、健康人體中食物影響的藥代動(dòng)力學(xué)研究

研究自制制劑在空腹和高脂餐條件下的關(guān)系。

發(fā)現(xiàn)本品餐后給藥的Cmax與AUC0-t和AUC0-∞低于空腹給藥。因此本品說(shuō)明書(shū)也擬定用法為“至少在餐前1 小時(shí)服用”。

而長(zhǎng)春海悅只開(kāi)展了一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究（40例受試者），采用隨機(jī)、開(kāi)放、兩周期、雙交叉、多次給藥設(shè)計(jì)，比較受試制劑（艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊,規(guī)格20mg/1100mg）和參比制劑（艾司奧美拉唑鎂腸溶片，20mg和40mg規(guī)格）藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)的生物等效性、食物對(duì)受試制劑PK參數(shù)的影響、受試制劑和參比制劑不同劑量給藥的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比，以及安全性和耐受性。整體的研究結(jié)論與廈門恩成類似。

總結(jié)不難發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春海悅和廈門恩成，在臨床研究方面，首先是尋求I期PK試驗(yàn)中，AUC和PD結(jié)果等效，其次通過(guò)證明Cmax即使偏高，也不高于對(duì)照藥大規(guī)格（40mg），來(lái)說(shuō)明安全性沒(méi)有問(wèn)題，基于以上兩點(diǎn)，CDE接受以PK/PD比較試驗(yàn)結(jié)果支持本品橋接艾司奧美拉唑鎂腸溶片已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的有效性結(jié)果。

通過(guò)分析以上申報(bào)和獲批時(shí)間，還發(fā)現(xiàn)一個(gè)比較有意思的點(diǎn)。廈門恩成在第一次報(bào)產(chǎn)失利后，于2022.10.1重新報(bào)產(chǎn)，這個(gè)事件剛好搶在了長(zhǎng)春海悅獲批之前（2022.10.12），因此保全了它2.3類改良型新藥的身份。

▲表2-艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉干混懸劑國(guó)內(nèi)研發(fā)信息

廠家

臨床完成時(shí)間

NDA申報(bào)時(shí)間

規(guī)格

海南廣升譽(yù)制藥

2025/2/5（單次/多次/PK/PD研究/食物效應(yīng)/40vs40mg）

對(duì)照藥：耐信，艾司奧美拉唑鎂腸溶片

40&1680mg

海南靈康制藥

2025.1.26（單次/多次/PK/PD研究/食物效應(yīng)/20&1680vs20&1100mg）

對(duì)照藥：海悅護(hù)偎

2026.1.7

20&1680mg

關(guān)于艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉干混懸劑，這個(gè)產(chǎn)品最開(kāi)始是南京海納醫(yī)藥研發(fā)了兩個(gè)規(guī)格（20mg/1680mg和40mg/1680mg），后面分別賣給了海南靈康制藥和海南廣升譽(yù)制藥。目前兩家均是以2.2類改良型新藥在推進(jìn)。其中海南靈康制藥率先于2026.1.7報(bào)產(chǎn)，海南廣升譽(yù)制藥完成了臨床試驗(yàn)，還未見(jiàn)報(bào)產(chǎn)。

關(guān)于臨床研究方面，海南靈康登記了兩個(gè)臨床，均是研究單次、多次給藥條件下，自制制劑與對(duì)照制劑的PK和PD比較，對(duì)照藥是長(zhǎng)春海悅的“海悅護(hù)偎”。

海南廣升譽(yù)制藥登記了一個(gè)臨床試驗(yàn)，研究單次、多次給藥條件下，自制制劑與參比對(duì)照制劑的PK和PD比較，對(duì)照藥是阿斯利康的“耐信”（20mg&40mg）。

通過(guò)以上兩家的臨床登記，可以看出兩家的臨床研究策略不同。海南靈康采用長(zhǎng)春海悅的“海悅護(hù)偎”作為對(duì)照藥，應(yīng)該是想通過(guò)PK和PD等效來(lái)橋接“海悅護(hù)偎”的安全有效性數(shù)據(jù)，從而獲批上市。而海南廣升譽(yù)采用的是阿斯利康的“耐信”（20mg&40mg）作為對(duì)照藥，應(yīng)該是前文提到的長(zhǎng)春海悅和廈門恩成兩家公司的臨床研發(fā)策略一致：“首先是尋求I期PK試驗(yàn)中，AUC和PD結(jié)果等效，其次通過(guò)證明Cmax即使偏高，也不高于對(duì)照藥大規(guī)格（40mg），來(lái)說(shuō)明安全性沒(méi)有問(wèn)題，基于以上兩點(diǎn)，來(lái)橋接艾司奧美拉唑鎂腸溶片已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的有效性結(jié)果。”兩者臨床思路不同，但目的都是想通過(guò)I期試驗(yàn)來(lái)橋接對(duì)照藥，從而獲得產(chǎn)品上市。

至此，奧美拉唑從化合物誕生、手性拆分、鹽型優(yōu)化、到生命周期復(fù)方的完整開(kāi)發(fā)脈絡(luò)已清晰：AstraZeneca 用 20 年時(shí)間把“奧美拉唑的左手”做成了峰值年銷 50 億美元的 Nexium?，再通過(guò)“速釋復(fù)方”把專利從 2014 年硬生延伸到 2029 年。

國(guó)內(nèi)企業(yè)的"二次進(jìn)階"則呈現(xiàn)出鮮明的路徑依賴特征——無(wú)論是艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊還是干混懸劑，其改良邏輯均錨定于SALIX公司在美國(guó)獲批的復(fù)方制劑產(chǎn)品。這種"API替換+劑型遷移"的開(kāi)發(fā)模式，雖能在2.2類/2.3類新藥路徑下以百余例PK試驗(yàn)快速切入市場(chǎng)，但也暴露出原始創(chuàng)新能力不足的結(jié)構(gòu)性短板，其本質(zhì)上仍屬于原研藥物知識(shí)溢出效應(yīng)的邊際挖掘。

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編輯 | 注冊(cè)圈 作者 | 藥海探探