病例討論丨CD19 CAR T細胞療法治療多重耐藥潰瘍性結腸炎

編者按

潰瘍性結腸炎是一種免疫介導的慢性大腸炎癥性疾病。盡管潰瘍性結腸炎的靶向治療取得了顯著進展，但仍有相當數量的患者對治療無反應，并持續存在腹痛、血便、生活質量差以及結直腸癌等疾病相關并發癥。潰瘍性結腸炎的黏膜炎癥特點是大量適應性免疫細胞（T細胞、B細胞和漿母細胞）和固有免疫細胞（中性粒細胞和巨噬細胞）的浸潤。目前的潰瘍性結腸炎治療方法抑制T細胞運輸和免疫細胞產生細胞因子，但并未解決激活的B細胞系統問題。《新英格蘭醫學雜志》刊發的一例病例討論，探索了CD19 CAR T細胞療法在治療多重耐藥潰瘍性結腸炎中的作用。

患者情況

一例21歲女性嚴重多重耐藥潰瘍性結腸炎患者，她拒絕了結腸切除術，接受了靶向CD19的自體嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療。既往使用潑尼松龍、美沙拉嗪、英夫利西單抗、烏司奴單抗、奧扎莫德、維多珠單抗、烏帕替尼、菲格替尼以及環孢素聯合米利尤單抗的治療均未誘導臨床緩解。

治療情況

鑒于既往研究顯示潰瘍性結腸炎中存在黏膜B細胞反應失調，研究者決定使用靶向CD19的T細胞銜接器貝林妥歐單抗治療該患者。貝林妥歐單抗治療（分三次給藥）僅導致疾病活動度的短暫改善，并未實現血液和結腸B細胞的持續耗竭，也未降低抗整合素αvβ6抗體水平（圖1A）。

圖1. 循環B細胞與CAR-T細胞計數及愈合情況評估

治療情況

為了增強B細胞耗竭的深度，研究者決定進行自體CD19 CAR T細胞輸注。這種治療方法先前已被證明可在B細胞介導的自身免疫性疾病中誘導B細胞和漿母細胞的深部組織耗竭。

在給予標準的淋巴細胞清除化療后，輸注了自體CD19 CAR T細胞，劑量為每公斤體重1×10^6個細胞。CAR T細胞迅速擴增，并導致外周和黏膜B細胞耗竭（圖1A和1B）。在14周的隨訪期內，患者出現并維持了臨床和生化緩解（圖1C和1D），且未使用伴隨療法。內鏡、組織學和超聲評估顯示黏膜隨時間推移出現愈合跡象（圖1E）。患者體重增加了9公斤，并恢復了職業活動。

除第3天發生1級細胞因子釋放綜合征并自行緩解外，研究者認為未發現與CAR T細胞治療相關的急性毒性事件。觀察到無癥狀性低丙種球蛋白血癥和一例孤立的中性粒細胞減少癥事件，后者接受了單次粒細胞集落刺激因子治療。治療反應與糞便中分泌型IgA水平降低和血清抗整合素αvβ6抗體消失相關。

病例討論

這些數據表明，CD19 CAR T細胞療法可能誘導難治性潰瘍性結腸炎快速實現無藥物緩解，而該疾病先前被認為在很大程度上不依賴于B細胞，因為利妥昔單抗治療顯示無效。由于這些發現基于單個病例，需要對更多潰瘍性結腸炎患者進行CD19 CAR T細胞治療，以解釋該治療的安全性和有效性，并評估某些患者亞組是否特別容易出現治療反應。

參考文獻：Fabian Müller, M.D. et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Multidrug-Resistant Ulcerative Colitis.Published September 24, 2025.N Engl J Med 2025;393:1239-1241

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