科學通報 | 靶向中性粒細胞胞漿因子NCF1的多功能復合療法: 破解早產難題的新突破

早產是全球新生兒發病和死亡的主要原因, 每年約有1500萬例早產發生 [1] . 早產兒通常發育不成熟, 表現出腦癱、慢性肺病、視力障礙和其他疾病的風險增加 [ 2 , 3 ] . 近十年我國早產發生率呈持續增長趨勢, 給公共衛生健康和社會經濟帶來嚴重挑戰. 盡管早產危害巨大, 但是目前針對早產的防治措施有限, 且效果甚微. 現有方法如宮頸環扎術、孕激素和催產素拮抗劑等, 僅能短暫延緩分娩, 但存在顯著副作用, 并且無法從根本上改善早產結局 [ 4 , 5 ] . 究其原因, 在于早產的確切病理機制尚未完全闡明, 這在很大程度上限制了早產防治策略的開發. 近年來的研究表明, 局部炎癥和氧化應激在早產的發生發展中起著關鍵作用 [6] . 另一方面, 有研究報道提示納米藥物等先進藥物遞送系統可通過靶向子宮局部, 為預防早產提供潛在新策略 [ 7 , 8 ] . 然而, 由于現有藥物本身的療效有限, 這些干預策略預防早產的效果仍不理想, 且其對母胎安全性仍需進一步驗證. 如何設計出能夠同時調節炎癥、氧化應激和子宮平滑肌收縮的多靶點治療方法, 已成為未來治療早產的重要研究方向. 這一策略有望從根本上調控早產的病理微環境, 為降低早產率和改善母嬰健康預后提供新的解決方案.

本團隊一直致力于早產發病機制及其靶向干預新策略研究. 近期, 本團隊通過對比早產與足月產婦的胎盤及胎膜組織, 發現早產患者的中性粒細胞胞漿因子1(neutrophil cytoplasmic factor 1, NCF1)基因表達顯著升高 [9] ( 圖1 ). NCF1作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen, NADPH)氧化酶的重要亞基, 能夠介導活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產生. 在早產產婦和早產模型小鼠的胎盤及胎膜組織中, 高表達的NCF1促進局部及子宮組織ROS和促炎因子(如白介素-1β、白介素-8、腫瘤壞死因子α)水平的顯著升高. 這些病理變化最終引發子宮平滑肌細胞異常收縮以及羊膜上皮細胞凋亡, 形成早產的核心驅動機制. 這一發現首次揭示了NCF1介導的氧化應激與炎癥反應在早產中的時空協同作用, 為早產的精準干預提供了分子靶點.

圖1 早產發病機制及多功能復合療法的設計原理示意圖 [9] . (a) 中性粒細胞中高表達的NCF1介導早產發生. NCF1過表達促進中性粒細胞氧化應激與ROS生成, 進而誘導中性粒細胞胞外誘捕網(neutrophil extracellular traps, NETs)形成及促炎因子釋放; 中性粒細胞炎癥反應進一步招募巨噬細胞并促使其炎性活化; 上述炎癥反應導致子宮平滑肌細胞(uterine smooth muscle cells, USMCs)收縮, USMCs與羊膜上皮細胞(amnion epithelial cells, AECs)凋亡, 最終引發早產. (b) 通過陰道遞送預防早產的水凝膠療法(poloxamer 407/polycarbophil hydrogel containing LPA NP, PLPA)設計示意圖. PLPA體系由多重藥理活性納米藥物LPA NP封裝于溫度響應型、生物黏附性自修復水凝膠中構建而成. 其中LPA NP由含三個功能模塊的大分子復合物LPA組裝形成

基于這些新發現, 本團隊利用工程化策略設計并構建了一種以NCF1通路為干預靶點的多重生物活性兩親性大分子. 該大分子可以自組裝形成納米藥物, 通過調節胎膜和胎盤中的氧化炎癥級聯反應, 用于早產防治. 并且, 團隊將納米藥物進一步通過溫敏性水凝膠遞送至小鼠陰道后, 可顯著提高其療效. 重要的是, 該水凝膠在懷孕小鼠中表現出良好的生物安全性, 對母親和后代的副作用可以忽略不計.

首先, 針對NCF1靶點, 我們將低分子肝素、ROS響應/清除小分子及抗炎肽通過共價連接形成多重藥理活性的兩親性大分子LPA. LPA可以在水溶液中自組裝成納米藥物(low molecular weight heparin conjugated with 4-(aminomethyl)phenylboronic acid pinacol ester and Ac-SDKP-derived nanotherapy, LPA NP), 其具備優異的病灶靶向性和抗氧化、抗炎及抗子宮收縮功能. 在早產小鼠模型中, LPA NP可減輕氧化應激, 抑制炎性細胞活化, 緩解局部炎癥, 從而減少子宮肌層細胞的收縮、凋亡, 能有效延遲早產并抑制不良妊娠結局. 進而, 將早產防治納米藥物LPA NP包載到溫度響應性和生物黏附性水凝膠中, 得到了多功能復合治療系統(poloxamer 407/polycarbophil hydrogel containing LPA NP, PLPA), 通過延長保留時間, 維持納米藥物釋放和增加子宮組織的生物利用度, 進一步提高了早產模型小鼠胎兒存活率, 顯著改善了胎盤結構與胎兒骨骼發育. 最后, 安全性實驗結果表明, 納米藥物LPA NP和水凝膠復合治療系統均對母體和胎兒表現出良好耐受性, 血液學參數、肝腎功能及組織學分析均未見異常, 胎兒的神經發育行為測試亦顯示正常.

該研究首次發現NCF1可作為防治早產的新靶標, 并通過理性設計構建了針對NCF1調控通路的多重藥理活性大分子藥物和多功能水凝膠治療系統, 在模型小鼠成功防治了早產并改善了妊娠結局. 特別是多功能水凝膠系統的開發, 為臨床應用提供了非侵入性、長效性和高生物利用度的解決方案. 研究團隊指出, 該療法不僅有望成為預防和治療早產的新型藥物, 還可能為其他與氧化應激及炎癥相關妊娠并發癥的臨床干預提供創新性治療策略.

參考文獻

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