上海
天然免疫是抵御病毒感染的第一道防線，而過強的免疫反應也會造成病理損傷 、炎癥風暴或自身免疫性疾病 。 細胞胞質存在監控異常 DNA 的感受器 cGAS 和 DNA 酶 TREX1 。 病 毒 入侵細胞后， cGAS 識別 胞質內異常出現的病毒 DNA 及線粒體應激釋放的 mtDNA ， 通過催化合成第二信使 cGAMP ，激活下游信號通路，啟動 干 擾素和 炎癥因子 的產生 ，以調動 抗病毒的 天然免疫反應 。而 DNA 酶 T REX1 則 通過直接降解 DNA ，防止 cGAS 過度 激活 。 TREX1 突變造成的多種疾病均與 cGAS 異?；罨嘘P，因此探索 TREX1 和 cGAS 的精確調控 和平衡機制具有重要的科學研究意義 。
近日，武漢大學生命科學學院 劉昱 團隊在
Advanced Science雜志發表 了題為 Gigaxonin Potentiates Antiviral Innate Immune Responses by Targeting cGAS and TREX1 的文章。 該研究揭示了 罕見遺傳病巨軸突神經病 GAN 的致病因子 gigaxonin 在病毒感染前和病毒感染后 ， 通過 動態調控 TREX1 的表達量和 cGAS 功能 增強 細胞對病毒的識別 敏感性 和效應 強度 ， 從而增強宿主 抗 病毒 免疫 反應。在 無病毒感染時 ， gigaxonin 通過介導 TREX1 泛素化 - 蛋白酶體降解 ，參與胞質中 TREX1 蛋白水平穩態調節，保證胞質異常 DNA 的監控和細胞穩態維持。細胞被 DNA 病毒感染后， gigaxonin 快速轉向結合 cGAS ，通過 CRL3 復合體催化 cGAS 泛素化修飾，增強 cGAS 酶活性，從而增強抗病毒免疫反應。
研究人員利用 蛋白親和純化 聯用 質譜篩選 DNA 病毒感染后與 cGAS 相互作用增強的候選分子， 并 通過免疫共沉淀實驗確定了 gigaxonin 在病毒感染后與 cGAS 相互作用。 為了探究 gigaxonin 與 cGAS 相互作用 的功能， 研究人員 構建 gigaxonin 敲低 細胞系 ，發現 敲低 gigaxonin 抑制 HSV-1 或外源 DNA 誘導的轉錄因子 IRF3 和 NF- ? B 的 磷酸化 ，進而削弱干擾素和炎癥因子的轉錄 并增加細胞中病毒復制 。 研究人員 采用 gigaxonin 敲除小鼠 肺成纖維細胞 MLFs 和 骨髓源性樹突狀細胞 B MDCs ， 檢測 細胞應對多種 DNA 病毒 的免疫反應 ， 結果顯示 鼠 源 gigaxonin 具有 相似的 抗病毒 免疫功能。 病毒感染致死 實驗 結果 表明 gigaxonin 敲除顯著降低了 H SV-1 感染 后小鼠 死亡率。 而血清學檢測發現 gigaxonin 敲除鼠的肝臟和肺 臟 中 干擾素及炎癥因子 轉錄 水平顯著弱于野生型小鼠。 病毒感染 3 天后 的肺臟取材病理學檢查結果也表明， gigaxonin 敲除鼠的肺 部炎癥 顯著弱于野生型小鼠， 且 敲除鼠肺組織中 病毒 復制 水 平 高于 對照野生小鼠 。 以上 結果表明 gigaxonin 在機體抗病毒免疫反應過程中發揮重要作用。
為探究 gigaxonin 的 作用 機制，研究人員 圍繞 cGAS 的功能和活性展開實驗，發現 敲低 gigaxonin 顯著 削弱 病毒感染 誘導的 cGAMP 產 生 ，提示 gigaxonin 通過 增強 cGAS 的酶活性。 系列 實驗表明 gigaxonin 通過 其 底物識別結構域 識別 cGAS ，并 介 導了 CRL3 泛素連接酶復合物 催化 cGAS 發生 泛素化， 從而 增強細胞抗病毒免疫反應。 研究人員 發現過表達 gigaxonin 不僅與 cGAS ，也 與 TREX1 存在共定位。 敲除 gigaxonin 的細胞中， 轉染的 外源性 Cy3-ISD100 的熒光量顯著低于對照組，提示 具備降解 DNA 能力的 TREX1 也可能是 gigaxonin 的靶點 。 敲低 gigaxonin 不影響 TREX1 的 m RNA 水平，卻 顯著增加 TREX1 的 蛋白 表達。過表達 gigaxonin 造成 TREX1 的 蛋白 表達下降，而 蛋白酶體抑制劑能逆轉 該過程 ，提示 gigaxonin 介導了 TREX1 泛素 - 蛋白酶體降解。 通過構建 T REX1 的單賴氨酸突變體 ，研究人員進一步 證明了 gigaxonin 介導 CRL3 催化 TREX1 第 242 、 271 和 277 位賴氨酸發生泛素化。
由于 T REX1 和 c GAS 均是 gigaxonin 的作用靶點，為 探究 gigaxonin 在細胞抗病毒反應中的動態調控作用 ， 研究人員 開展 了 內源性免疫共沉淀實驗 。結果表明 在 病毒感染前 gigaxonin 與 TREX1 持續相互作用，而 HSV-1 感染 誘導 gigaxonin 與 cGAS 相互作用， 而 gigaxonin 與 TREX1 的互作 逐漸減弱 。采用 Alphafold3 進行蛋白互作模擬結果也證實 cGAS 與 gigaxonin 的互作從空間上拮抗了 TREX1 與 gigaxonin 的相互作用。
Gigaxonin 的抗病毒免疫功能總結如下圖所示：
該研究通過揭示病毒入侵前后 gigaxonin 對 TREX1 和 cGAS 的雙靶向動態調控作用，揭示了該分子在外周系統中的重要功能，也為與抗病毒感染和干擾素相關的自身免疫病的治療提供了重要治療靶點。
原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507146
制版人：十一
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