Cancer Cell?|?ecDNA作為癌癥中的“超級增強子”，驅動致癌基因表達

撰文 | Qi

在癌癥基因組學中，染色體外環狀DNA（extrachromosomal DNA,ecDNA）近年來被認為是驅動腫瘤惡性進展的關鍵因素。與染色體DNA不同，ecDNA以環狀形式存在，不隨細胞分裂均勻分配，從而導致腫瘤內部的高度異質性和快速進化。令人注意的是，ecDNA上常攜帶多個致癌基因（如MYC、EGFR等），并且其拷貝數在腫瘤細胞中可急劇增加，進一步促進腫瘤的生長和耐藥性。

過去的研究表明，ecDNA并非孤立存在，而是在細胞核中形成所謂的“轉錄樞紐”（transcription hubs），通過與染色體DNA發生遠程相互作用，調控大量基因的表達【1, 2】。尤其是ecDNA上存在的“超級增強子”（super-enhancers, SEs），能夠招募轉錄共激活因子，形成活躍的轉錄中心，從而大幅提升致癌基因的表達水平【3】。然而，ecDNA究竟如何精確地調控基因表達？其三維結構如何組織？又是如何影響腫瘤細胞的命運？這些問題至今仍未完全闡明。

2025年9月18日，來自華盛頓大學的Chia-Lin Wei團隊在Cancer Cell雜志上發表了一篇題為Extrachromosomal DNA associates with nuclear condensates and reorganizes chromatin structures to enhance oncogenic transcription的文章，他們 通過 多組學分析、表觀遺傳編輯和成像技術 ，在三種癌癥模型（前列腺癌PC3、結直腸癌COLO320、膠質母細胞瘤GBM171）中系統性地解析了ecDNA的染色質互作網絡，發現ecDNA與MED1共定位，形成核內凝聚體，ecDNA作為“移動增強子”，與染色體基因啟動子發生特異性互作，破壞ecDNA凝聚體或沉默其超級增強子（ecSEs），可顯著抑制致癌基因表達并誘導細胞凋亡，且ecDNA的增強子功能具有癌癥類型特異性，既可獨立作用，也可協同調控 。 總之， 這些發現不僅驗證了ecDNA的“移動增強子”假說，還為其在腫瘤治療中的靶向干預提供了新思路。

該團隊首先 采用ChIA-drop在單分子水平捕獲多路染色質互作 ， 簡而言之， 該技術通過微流控液滴系統，對每個染色質復合物進行條形碼標記，從而精準解析ecDNA與染色體之間的互作關系。在三種ecDNA陽性的癌癥細胞系 （ 前列腺癌PC3、結直腸癌COLO320、膠質母細胞瘤GBM171 ） 中，他們分別鑒定出數千個ecDNA-染色體互作事件，其中許多互作錨點位于已知的超級增強子區域，并且與 轉錄共激活因子 MED1和H3K27ac信號高度共定位。MED1是中介 體 復合物的一個亞基，包含無序區域（IDR）， 參與 驅動生物分子凝聚體的形成【4】。通過Casilio活細胞成像技術， 他們 實時觀察到了ecDNA在核內形成離散液滴狀結構，且與MED1蛋白顯著共定位。

隨后，他們使用 1 , 6-HD （ 一種已知能抑制弱疏水相互作用并溶解蛋白質凝聚物的脂肪族醇 ） 處理細胞，以評估這些液滴的凝聚特性。結果顯示，這些液滴均 對1,6-HD敏感 ， ecDNA凝聚體迅速解體，MED1從 中 上解離，轉而結合到染色體上的較弱增強子區域。同時，ecDNA與染色體之間的互作頻率顯著下降，導致大量致癌相關基因（如HES1、CCN1）表達下調。

該團隊開發了 一種基于CRISPR的高效表觀沉默工具，能夠特異性靶向ecSE s 并沉積抑制性組蛋白標記（如H3K9me3）。結果顯示，沉默ecSE s 不僅破壞了ecDNA凝聚體，還顯著抑制了細胞增殖，并誘導凋亡。有趣的是，不同癌癥模型中ecSE的調控模式各異 ， 在PC3 模型 中，單個ecSE可獨立調控多個基因 ， 而在 COLO320中，多個ecSE協同作用，具有功能冗余性。這種差異反映了ecDNA在不同腫瘤背景下的適應性進化策略。

綜上，這項工作將ecDNA功能與核內凝聚體聯系起來，提出了一個全新的調控機制，即ecDNA通過其上的超級增強子招募MED1，形成轉錄凝聚體，進而重構三維基因組結構，實現多基因協同激活。這不僅解釋了ecDNA為何能如此高效地驅動腫瘤進展，也為其靶向治療提供了可能的突破口。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.08.008

制版人： 十一

參考文獻

1. Yi, E., Gujar, A.D., Guthrie, M., Kim, H., Zhao, D., Johnson, K.C., Amin, S. B., Costa, M.L., Yu, Q., Das, S., et al. (2022). Live-Cell Imaging Shows Uneven Segregation of Extrachromosomal DNA Elements and Transcriptionally Active Extrachromosomal DNA Hubs in Cancer.Cancer Discov.

2, 468–483. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD21-1376. 12. Yi, E., Chamorro Gonza′ lez, R., Henssen, A.G., and Verhaak, R.G.W. (2022). Extrachromosomal DNA amplifications in cancer.Nat. Rev. Genet.23, 760–771. https://doi.org/10.1038/s41576-022-00521-5.

3. Zhu, Y., Gujar, A.D., Wong, C.H., Tjong, H., Ngan, C.Y., Gong, L., Chen, Y. A., Kim, H., Liu, J., Li, M., et al. (2021). Oncogenic extrachromosomal DNA functions as mobile enhancers to globally amplify chromosomal transcription.Cancer Cell39, 694–707.e7. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.03. 006.

4. Sabari, B.R., Dall’Agnese, A., Boija, A., Klein, I.A., Coffey, E.L., Shrinivas, K., Abraham, B.J., Hannett, N.M., Zamudio, A.V., Manteiga, J.C., et al. (2018). Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and gene control.Science361, eaar3958. https://doi.org/10.1126/ science.aar3958.

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