重磅發現！中日友好醫院曹彬團隊等發現細胞膜破裂的關鍵調控因子，揭示病毒性肺炎重癥化的核心分子機制

9月23日，國際權威期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）最新發表的一項突破性研究，首次揭示了NINJ1蛋白在甲型流感病毒（IAV）感染引發致命性炎癥反應中的關鍵作用。這項由中日友好醫院曹彬團隊等聯合多家機構的研究發現，NINJ1作為細胞膜破裂的關鍵調控因子，通過介導全程序性細胞死亡（PANoptosis）過程中的細胞裂解，成為導致病毒性肺炎重癥化的核心分子機制。

研究背景：病毒感染為何會導致致命炎癥？

甲型流感病毒（IAV）感染可上調NINJ1的表達

甲型流感病毒每年造成全球數百萬人感染，其中重癥病例往往伴隨劇烈的炎癥風暴。既往研究證實，病毒感染巨噬細胞后主要通過ZBP1蛋白觸發PANoptosis——一種同時激活焦亡、壞死性凋亡和凋亡三種程序性死亡的混合模式。這種劇烈的細胞死亡方式雖然有助于清除病毒，但過度釋放的炎癥物質（如DAMPs和細胞因子）才是導致肺損傷和患者死亡的主要原因。

就像拆彈專家需要精確剪斷紅線，研究團隊一直在尋找能阻斷炎癥級聯反應而不影響抗病毒免疫的關鍵靶點。傳統認為GSDMD是調控細胞膜破裂的核心分子，但研究團隊發現NINJ1才是真正的最后一顆子彈。

在IAV感染期間，NINJ1的寡聚化進程與PANoptosis（全程序性細胞死亡）的發生同步進行

重大發現：NINJ1——PANoptosis的破膜執行者

NINJ1介導IAV誘導的細胞裂解過程，但不影響細胞死亡本身的發生

1. 病毒感染觸發的分子開關

研究團隊通過單細胞測序和動物模型發現：

• IAV感染后，髓系細胞（特別是中性粒細胞和巨噬細胞）中NINJ1表達量顯著升高，且高劑量病毒感染時表達上調更明顯。

• 在感染后12小時，NINJ1蛋白發生寡聚化（多個分子聚合形成復合物），與PANoptosis的三種死亡通路激活完全同步。

NINJ1介導的細胞裂解依賴于ZBP1蛋白的作用

2. 獨特的調控機制

與傳統認知不同，本研究揭示：

• 選擇性作用：NINJ1不參與細胞死亡信號的啟動，只負責最終的細胞膜破裂和炎癥物質釋放。

• IL-1β調控反轉：與經典理論相反，NINJ1缺陷顯著減少IL-1β釋放（而非GSDMD缺陷），而細胞死亡過程不受影響。

• 通路冗余性：令人驚訝的是，單獨阻斷任何一條PANoptosis通路（焦亡/壞死/凋亡）都無法阻止NINJ1介導的細胞裂解，必須同時抑制所有三條通路才有效。

這就像一個精心設計的保險系統，病毒激活任意一條死亡通路都會觸發NINJ1這個終極執行者，只有同時關閉所有通路才能阻止細胞破裂。

在IAV感染過程中，PANoptosis任意一條死亡通路（焦亡/壞死性凋亡/凋亡）的激活均可誘導NINJ1寡聚化

臨床意義：從實驗室到病床的關鍵突破

NINJ1驅動IAV感染引發的肺部病理損傷及過度炎癥反應

1. 動物實驗證實治療潛力

敲除NINJ1基因的小鼠在致死劑量病毒感染下：存活率顯著提高，肺部病理損傷明顯減輕，關鍵炎癥因子（IL-1β、TNF-α等）釋放減少70%以上，病毒清除能力不受影響。

2. 新冠肺炎患者的關聯證據

通過對COVID-19重癥患者單細胞數據分析發現：去世患者肺泡灌洗液中的巨噬細胞NINJ1表達量最高，NINJ1水平與炎癥反應強度呈正相關，與抗病毒免疫無直接關聯，表達模式與流感病毒感染高度相似。這提示NINJ1可能成為泛呼吸道病毒重癥化的通用生物標志物。

未來展望：精準干預的新方向

潛在治療策略

• 靶向藥物開發：現有研究表明甘氨酸可通過抑制NINJ1寡聚化減輕炎癥（本研究中同樣有效）。

• 精準調控思路：通過選擇性阻斷NINJ1而不影響其他免疫通路，實現精準消炎。

研究團隊正在開發NINJ1特異性抑制劑，初步實驗顯示其能顯著改善病毒感染動物模型的預后，團隊已申請相關專利并啟動臨床前研究。這項工作重新定義了PANoptosis的執行機制，NINJ1作為獨立于GSDMD的膜破裂調控因子，其臨床價值可能被嚴重低估。特別是發現單獨阻斷凋亡通路仍會導致炎癥性細胞裂解，這一發現將改寫我們對程序性細胞死亡的理解。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02391-9

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