從“耐藥”到“有效”：蘇州大學(xué)團(tuán)隊(duì)為肝癌免疫治療指明新方向

【導(dǎo)讀】肝細(xì)胞癌（HCC）是一種常見的惡性腫瘤，是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已成為晚期HCC的一線療法，顯著改善了臨床結(jié)果。然而，對ICIs的耐藥性仍然是一個主要的治療挑戰(zhàn)。

近日，蘇州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“Lactylation-driven MVP upregulation boosts immunotherapy resistance by inhibiting PD-L1 degradation in hepatocellular carcinoma”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌（HCC）患者中乳酰化水平升高與不良預(yù)后及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）耐藥相關(guān)。抑制乳酰化可增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞浸潤及細(xì)胞因子生成。多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn) MVP 是一種受乳酰化調(diào)控的因子，可抑制 CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。MVP 表達(dá)升高與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法耐藥相關(guān)。靶向乳酸化與程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）/PD-L1 阻斷聯(lián)合治療為克服肝細(xì)胞癌（HCC）免疫治療耐藥性提供了有前景的策略。

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012230

研究背景

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，5 年生存率約為 18%。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）徹底改變了晚期 HCC 患者的治療格局。然而，由于免疫激活不足，只有不到 30% 的 HCC 患者對 ICIs 有臨床反應(yīng)。免疫治療耐藥機(jī)制的異質(zhì)性和不可預(yù)測性仍是開發(fā)有效治療策略以克服耐藥性并改善晚期 HCC 患者臨床結(jié)局的主要障礙。

抑制乳酰化可增強(qiáng)抗 PD-1 免疫療法在肝細(xì)胞癌中的抗腫瘤效果

02

研究人員假設(shè)靶向 MVP 可以增強(qiáng)抗 PD-1 免疫療法的治療效果。正如預(yù)期的那樣，與抗 PD-1 單一療法相比，MVP 敲低聯(lián)合抗 PD-1 治療在體外顯著增強(qiáng)了 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致共培養(yǎng)系統(tǒng)中 HCC 細(xì)胞的凋亡增加。為了在體內(nèi)進(jìn)一步評估這一策略，研究人員建立了原位肝癌模型。然后根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，對小鼠進(jìn)行 LDHi、抗 PD-1 抗體或其組合治療。聯(lián)合治療組的腫瘤熒光強(qiáng)度明顯低于單一治療組，腫瘤體積更小，腫瘤重量更輕。接受聯(lián)合治療的小鼠生存率也高于其他組。聯(lián)合治療未檢測到明顯的體重減輕。流式細(xì)胞術(shù)分析表明，聯(lián)合治療后腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞浸潤顯著增加，同時效應(yīng)分子的表達(dá)水平升高，這表明細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞活性增強(qiáng)。CD8+ T 細(xì)胞數(shù)量和活化的增加還通過免疫組化得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。研究人員還評估了聯(lián)合治療的副作用。為了進(jìn)一步評估可能的全身毒性，研究人員通過 H&E 染色對主要器官進(jìn)行組織學(xué)分析。結(jié)果表明，通過組織學(xué)檢查未在心臟、大腦、肝臟、肺、脾臟或腎臟組織中發(fā)現(xiàn)顯著的病理變化，這表明聯(lián)合用藥組沒有明顯的毒性。總體而言，本研究結(jié)果表明，在肝細(xì)胞癌（HCC）中，同時靶向乳酰化和 PD-1 可增強(qiáng)免疫治療的抗腫瘤反應(yīng)，并且副作用可接受。

抑制乳酰化可增強(qiáng)抗 PD-1 免疫療法在肝細(xì)胞癌中的抗腫瘤效果

研究意義

03

總之，本研究揭示了組蛋白乳酸化誘導(dǎo)的 MVP 上調(diào)通過阻止β-TrCP 介導(dǎo)的蛋白酶體降解來穩(wěn)定 PD-L1 蛋白。研究人員展示了由乳酸介導(dǎo)的一種新的免疫逃逸機(jī)制，為研究代謝誘導(dǎo)的表觀遺傳景觀及其與免疫微環(huán)境的關(guān)系提供了重要的切入點(diǎn)。此外，將乳酸化抑制劑與抗 PD-1/PD-L1 療法相結(jié)合可增強(qiáng)療效并解決 HCC 中的 ICIs 耐藥性。這種方法避免了高劑量 LDHi 常見的非特異性細(xì)胞毒性，從而為 HCC 治療提供了一種有效的臨床選擇。因此，除了抑制糖酵解外，LDHi 還可以被視為一種具有非凡潛力的逆轉(zhuǎn)劑，用于克服 HCC 中的 ICIs 耐藥性。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012230

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