FDA：T細(xì)胞銜接器（TCE）的臨床藥理學(xué)特征總結(jié)

雙特異性T細(xì)胞銜接器（Bi-TCEs）具有獨特的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，在多種癌癥治療中展現(xiàn)出潛力。截至2025年5月，美國FDA已批準(zhǔn)9款Bi-TCEs，其中7款（blinatumomab、elranatamab、epcoritamab、glofitamab、mosunetuzumab、talquetamab、teclistamab）用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，2款（tarlatamab、tebentafusp）用于治療實體瘤（如下表）。

Bi-TCEs可同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的抗原和T細(xì)胞上的亞單位，形成免疫突觸，從而激活T細(xì)胞，釋放炎性細(xì)胞因子（如IL-6）和細(xì)胞毒性物質(zhì)（如穿孔素）以殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，所有已獲批的基于Fc融合蛋白和IgG的Bi-TCEs，其Fc區(qū)域均含有點突變，以最大程度降低免疫效應(yīng)功能。有趣的是，有研究表明，在動物模型中，F(xiàn)c沉默可增強(qiáng)T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤，并提升Bi-TCEs的抗腫瘤活性。

目前，有超過100款Bi-TCEs處于臨床開發(fā)階段，其中大多數(shù)用于治療血液系統(tǒng)和實體腫瘤，僅有少數(shù)用于非腫瘤適應(yīng)癥（如病毒感染、自身免疫性疾病）。Bi-TCEs的療效和靶向毒性（如細(xì)胞因子釋放綜合征[CRS]）取決于Bi-TCE、T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞形成的三聚體。其復(fù)雜的作用機(jī)制給包括臨床藥理學(xué)在內(nèi)的多個學(xué)科帶來了挑戰(zhàn)，需要特殊策略加以應(yīng)對。臨床藥理學(xué)家通過模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)（MIDD）方法，在整個開發(fā)階段助力劑量選擇和優(yōu)化，以平衡獲益與風(fēng)險。

FDA臨床藥理學(xué)團(tuán)隊回顧了9款已獲批Bi-TCEs的臨床藥理學(xué)特征，包括以下內(nèi)容：1）獲批給藥方案的選擇策略以及劑量延遲后的重啟策略；2）一般臨床藥理學(xué)評價，包括藥代動力學(xué)（PK）特性、特定人群、藥效動力學(xué)（PD）特性和免疫原性信息；3）細(xì)胞因子相關(guān)的藥物相互作用（DDI），包括細(xì)胞因子譜、DDI風(fēng)險緩解策略以及基于生理學(xué)的藥代動力學(xué)（PBPK）模型應(yīng)用。

給藥策略及相關(guān)分析

給藥方案的選擇策略

9種已獲批Bi-TCEs的初始獲批給藥方案均包含第1周期的階梯式遞增劑量（step-up doses），隨后為全治療劑量，其中1-3個遞增劑量可減輕靶向毒性（如CRS）。選擇階梯式遞增給藥方案頗具挑戰(zhàn)性，因其不僅需具備藥理活性，還需避免嚴(yán)重不良事件。6種獲批Bi-TCEs評估了多種遞增劑量組合以獲得適宜的安全性特征，其中epcoritamab評估了多達(dá)17種組合，體現(xiàn)了劑量選擇和優(yōu)化過程的復(fù)雜性。若遞增劑量過低導(dǎo)致免疫刺激不足，可能會在后續(xù)遞增或全治療劑量階段增加CRS風(fēng)險。9種已上市TCE的臨床給藥方案如下表所示。

在特殊情況下，階梯式遞增劑量可能不足以降低CRS風(fēng)險。例如，glofitamab在≥0.6mg時便顯現(xiàn)出藥理活性，而在較低劑量≥0.1mg時就觀察到顯著的CRS。因此，glofitamab治療方案中包含了obinutuzumab預(yù)處理，通過競爭性結(jié)合CD20、減少外周B細(xì)胞，從而降低接受glofitamab治療時的CRS風(fēng)險。

相反，階梯式遞增方案并非始終必需。例如，blinatumomab在治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體ALL時采用1個遞增劑量，而在治療伴微小殘留病的ALL或處于鞏固期的ALL時則無需遞增劑量，可能由于這些適應(yīng)癥的疾病負(fù)荷較低。此外，除tebentafusp外，所有獲批的Bi-TCEs均推薦預(yù)處理（其中7種推薦使用皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥或退燒藥，blinatumomab和tarlatamab僅推薦使用皮質(zhì)類固醇），以降低早期劑量給藥時的CRS風(fēng)險。在7種獲批Bi-TCEs的臨床開發(fā)中，托珠單抗已被用于治療1級或2級CRS，但其在更低級別CRS中的獲益仍有待證實。

暴露-反應(yīng)（E-R）關(guān)系分析在全治療劑量選擇中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。除tebentafusp外，所有獲批Bi-TCEs的E-R療效分析顯示，在評估的劑量范圍內(nèi)，暴露量與臨床反應(yīng)呈正相關(guān)趨勢，并在獲批的全治療劑量時接近平臺期。相反，安全性的E-R關(guān)系分析顯示趨勢相對平緩，獲批的全治療劑量方案未發(fā)現(xiàn)顯著的安全性問題。

6種獲批Bi-TCEs在后續(xù)周期中降低了給藥強(qiáng)度（即劑量水平或給藥頻率）。不同產(chǎn)品在不同治療周期降低給藥強(qiáng)度的做法，總體上得到了現(xiàn)有臨床療效和安全性數(shù)據(jù)的支持。其中，elranatamab和teclistamab僅建議對有應(yīng)答者調(diào)整給藥強(qiáng)度，而其他4種則無此要求。盡管FDA的審查未明確說明降低給藥強(qiáng)度的理由，但隨時間變化的清除率（CL）或治療反應(yīng)可能是潛在原因。例如，mosunetuzumab從第3周期開始降低劑量水平，這似乎與其隨時間變化的清除率有關(guān)。而對于其他5種Bi-TCEs，PK似乎并非調(diào)整理由：其中3種無隨時間變化的清除率（blinatumomab、elranatamab、tarlatamab），另外2種雖存在隨時間變化的清除率，但出現(xiàn)時間遠(yuǎn)早于推薦改變給藥頻率的時間（epcoritamab、teclistamab）。這6種Bi-TCEs在降低給藥強(qiáng)度后仍維持了療效，這表明總體而言，Bi-TCEs在治療后期有可能進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案，以提高患者便利性并改善安全性特征。

延遲給藥后的恢復(fù)用藥方案

在Bi-TCE治療中，為了管理毒性（如CRS），延遲給藥的情況十分常見。盡管 CRS 主要發(fā)生在早期給藥階段（即第 1 周期），但不排除后續(xù)治療階段CRS 風(fēng)險可能會重新出現(xiàn)。

目前已獲批的 9 種 Bi-TCE 均提供了延遲給藥后的重啟策略建議。這種重啟策略通常會綜合考慮最大允許延遲給藥間隔后的預(yù)測谷濃度（Ctrough）以及臨床安全性數(shù)據(jù)（即 CRS 發(fā)生率）。可以進(jìn)行藥代動力學(xué)模擬，在允許的最長延遲間隔后，預(yù)測谷濃度（Ctrough）是否仍≥最高遞增劑量的Ctrough。若是，可直接按足量治療劑量重啟；若否，則需從最高遞增劑量開始，甚至重新啟動遞增給藥方案，并再次給予預(yù)處理藥物。除了藥代動力學(xué)模擬外，通常還會收集臨床數(shù)據(jù)，以確認(rèn)按照建議的重啟方案進(jìn)行治療不會增加 CRS 風(fēng)險。以Teclistamab為例，如果0.06mg/kg D1給完藥停藥，超過7天，則再次用藥時，需重新以0.06mg/kg開始用藥。如果0.3mg/kg D4開始停藥，停藥時間8-28天，則恢復(fù)用藥時還是以0.3mg/kg開始整個療程。如果停藥超過28天，則需要從更低劑量0.06mg/kg開始整個療程。如果在1.5mg/kg劑量停藥，時間在28天內(nèi)，恢復(fù)用藥后依然維持1.5mg/kg劑量。如果時間超過28天，則重新從更低劑量0.06mg/kg開始整個療程。又如Epcoritamab，如果0.16 mg C1D1停藥超過8天，則需要重新以0.16mg啟動整個療程。如果在0.8 mg C1D8停藥，小于14天，則可以繼續(xù)以下一劑量48mg恢復(fù)療程，大于14天，則要退回前一劑量0.16mg恢復(fù)用藥。如果在最高遞增劑量48 mg C1D15停藥，小于42天，則可以依然以48mg恢復(fù)用藥，大于這一時間，則需要從0.16mg重新啟動治療周期。所以，停藥后重新用藥的劑量是與停藥時的最后一次給藥劑量和停藥時間直接相關(guān)的。停藥時劑量高、時間短，則可以維持停藥前劑量或給予更高劑量，如果時間過久，則需要考慮降低重啟后的劑量。

常規(guī)臨床藥理學(xué)指標(biāo)

PK特征

基于群體藥代動力學(xué)（PopPK）分析，已獲批Bi-TCEs的PK線性、PK參數(shù)及隨時間變化的CL特點如下：

PK線性：除epcoritamab外，所有Bi-TCEs在評估劑量范圍內(nèi)均表現(xiàn)出線性PK特性。

PK參數(shù)：兩種融合蛋白類Bi-TCEs（blinatumomab、tebentafusp）的CL顯著更高，半衰期更短，與Fc融合蛋白類或IgG類Bi-TCEs形成對比。Blinatumomab半衰期僅2.2小時，因此靜脈給藥時需持續(xù)輸注以維持有效濃度。Tebentafusp半衰期同樣較短（7.5小時），但給藥間隔為每周一次，與其他半衰期更長的Bi-TCEs一致。研究表明，這種PK與PD的脫節(jié)可能源于其與靶標(biāo)的長時間結(jié)合及抗原擴(kuò)散。

隨時間變化的CL：4種Bi-TCEs存在隨時間變化的CL。對于具有非線性PK的epcoritamab，可能因疾病負(fù)擔(dān)減輕和靶標(biāo)介導(dǎo)的藥物處置減少所致。對于具有線性PK的mosunetuzumab、talquetamab和teclistamab，可能反映疾病狀態(tài)改善和分解代謝活性降低。

特定人群影響

基于PopPK分析，評估了腎損傷（RI）和肝損傷（HI）對已獲批Bi-TCEs藥代動力學(xué)的影響。

腎損傷：輕度或中度腎損傷患者與腎功能正常患者的PK無臨床顯著差異，重度腎損傷的影響因數(shù)據(jù)缺乏尚不明確。

肝損傷：輕度肝損傷患者與正常者的PK無臨床顯著差異，中重度肝損傷的影響因數(shù)據(jù)缺乏尚不明確。

其他協(xié)變量方面：年齡、種族、民族和性別對已獲批Bi-TCEs的CL無影響。

7種藥物評估了體重（BW）或體表面積（BSA）：體重是talquetamab和teclistamab的CL的顯著協(xié)變量，這兩種藥物目前獲批的給藥方案均為基于體重的劑量。體表面積對blinatumomab的PK有影響，因此體重<45kg患者采用基于BSA的給藥策略，而≥45kg患者因BSA差異小，固定劑量即可達(dá)到相似暴露量。

在9種已獲批Bi-TCEs中，僅blinatumomab獲批用于兒科患者，適用于≥1個月的急性ALL患兒。其推薦劑量為：體重<45kg者基于BSA給藥，≥45kg者采用固定劑量，且在等效BSA劑量下，成人與兒科患者的暴露量相當(dāng)。

PD特征

已獲批Bi-TCEs的臨床開發(fā)中，檢測了與作用機(jī)制（MOAs）相關(guān)的多種PD生物標(biāo)志物。這些標(biāo)志物有助于理解作用機(jī)制、提供概念驗證，并為風(fēng)險緩解策略（如CRS、藥物相互作用（DDI））提供信息：

腫瘤靶標(biāo)相關(guān)的PD生物標(biāo)志物（如CD19/CD20陽性B細(xì)胞計數(shù)、 sBCMA）可體現(xiàn)體內(nèi)靶向活性，但外周PD反應(yīng)可能無法代表所有作用部位，也未必轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的臨床療效。例如，在glofitamab治療開始前，obinutuzumab預(yù)處理已使外周B細(xì)胞計數(shù)降至檢測不到的水平，因此其獲批劑量選擇主要基于臨床反應(yīng)（如完全緩解率、總緩解率）和安全性特征（如CRS發(fā)生率）。

免疫原性

靶向B細(xì)胞的Bi-TCEs免疫原性風(fēng)險較低，可能是由于其能快速且持續(xù)地耗竭B細(xì)胞，阻止B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生ADA。多數(shù)已獲批Bi-TCEs的ADA臨床影響尚不明確。不過， tebentafusp的說明書指出，高滴度ADA會導(dǎo)致藥物暴露量顯著降低。

DDI評估

細(xì)胞因子譜

Bi-TCEs因其獨特的作用機(jī)制，會導(dǎo)致細(xì)胞因子短暫升高。促炎細(xì)胞因子水平升高可能通過調(diào)節(jié)酶基因表達(dá)或影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)胞色素P450（CYP）酶活性。

已獲批Bi-TCEs的臨床研究檢測了多種細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-10和TNF-α水平均有升高。細(xì)胞因子升高通常始于首次遞增劑量（或首次治療劑量），持續(xù)至首次全治療劑量。最高細(xì)胞因子水平出現(xiàn)時間因藥物而異：部分藥物在首次遞增劑量后（如blinatumomab、elranatamab等），部分在首次全治療劑量后（如epcoritamab、mosunetuzumab等）。IL-6水平升高明顯，平均最大濃度（Cmax）可達(dá)1000pg/mL，最高達(dá)100,000pg/mL。升高的細(xì)胞因子水平通常在下次給藥前恢復(fù)至基線，且隨著治療進(jìn)展，出現(xiàn)升高的患者數(shù)量減少，強(qiáng)度也更弱。

DDI風(fēng)險緩解策略

目前9種已獲批Bi-TCEs均未開展臨床DDI研究，其中5種提交了基于生理的藥代動力學(xué)（PBPK）模型用于預(yù)測DDI風(fēng)險，但FDA審查認(rèn)為這些模型存在不足。現(xiàn)行的DDI風(fēng)險緩解策略為：在細(xì)胞因子升高期間，監(jiān)測與窄治療指數(shù)CYP底物合用后的毒性或藥物濃度。

基于觀察到的細(xì)胞因子譜和CYP抑制延遲恢復(fù)的可能性，需監(jiān)測的DDI風(fēng)險期為：從首次遞增劑量開始，至最后一次顯著細(xì)胞因子升高后14天（如首次治療劑量后），以及CRS期間和之后。

PBPK模型的應(yīng)用

5種已獲批Bi-TCEs（blinatumomab、glofitamab、mosunetuzumab、talquetamab、teclistamab）在BLA申請中納入了PBPK模型，用于評估細(xì)胞因子相關(guān)的DDI風(fēng)險，但FDA認(rèn)為這些PBPK評估均不充分，原因包括：1）系統(tǒng)性IL-6水平與CYP活性之間的E-R關(guān)系未知；2）缺乏臨床DDI數(shù)據(jù)用于模型驗證；3）CYP抑制的起始和恢復(fù)時間不確定；4）除IL-6外，其他細(xì)胞因子對CYP活性的影響未知。

提交的PBPK模型依賴于IL-6數(shù)據(jù)，以及托珠單抗、沙利魯單抗等與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中CYP底物（如辛伐他汀、咪達(dá)唑侖）的臨床DDI結(jié)果進(jìn)行模型驗證。但RA患者的IL-6水平（50–100pg/mL）遠(yuǎn)低于Bi-TCE給藥后的水平（平均Cmax達(dá)1000pg/mL），因此該模型能否預(yù)測Bi-TCE治療后高IL-6水平下的DDI程度仍需驗證。此外，RA患者的IL-6水平呈慢性升高，而Bi-TCE治療早期劑量中IL-6水平呈波動變化，這種波動如何轉(zhuǎn)化為CYP抑制的時間進(jìn)程尚未經(jīng)臨床研究，導(dǎo)致抑制起始和恢復(fù)時間存在不確定性。

另外，當(dāng)前PBPK模型僅關(guān)注IL-6，而Bi-TCE給藥后其他促炎細(xì)胞因子（如IFN-γ、IL-2、TNF-α）也顯著升高。體外數(shù)據(jù)表明這些細(xì)胞因子也可能影響CYP活性，但關(guān)于其在人體中DDI效應(yīng)的體內(nèi)數(shù)據(jù)有限且結(jié)論不一致，進(jìn)一步降低了PBPK模型預(yù)測DDI的可靠性。

為有效利用PBPK模型指導(dǎo)說明書撰寫，必須填補(bǔ)上述科學(xué)空白。已有PBPK建模文獻(xiàn)報道了高IL-6水平（高達(dá)4462pg/mL）下的DDI結(jié)果。鑒于目前有大量Bi-TCEs處于研發(fā)階段，若能精心設(shè)計并執(zhí)行研究，收集與疾病或治療（如Bi-TCEs）引起的高細(xì)胞因子水平相關(guān)的CYP底物DDI數(shù)據(jù)，將帶來顯著收益。

引自：Clinical Pharmacology Characterization of Bispecific T‐Cell Engagers_ A Summary Based on FDA Approvals

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