硬幣的正反面：生長激素在解決誰的身高焦慮？

在卡塔爾世界杯之后，梅西是否超越了馬拉多納，成為了全球體育論壇上的熱門話題。

但無論你列出多少數(shù)據(jù)，都無法否認一點——如果梅西生在馬拉多納的時代，他幾乎沒有可能成為職業(yè)球員。

一個不可忽視的原因，既不是球技也不是性格，而是——生長激素。

在七十年代，生長激素是一種只能從尸體的腦垂體中提取的天價藥物。這種尸源性生長激素不但價格高昂，還有很多副作用，比如可能讓使用者感染上克雅氏病，也就是俗稱的“瘋牛病”。

如果梅西出生在1969年，那么他的足球生涯，大概率在“餐巾紙簽約”這章就終結(jié)了。

1985年，重組人源生長激素開始登上歷史舞臺，經(jīng)過了粉針、水針、長效針劑的迭代。生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD），又稱垂體性侏儒癥，再也不是一種不治之癥。

現(xiàn)在連小紅書上的寶媽們，都已經(jīng)對“金賽增”和“安蘇萌”如數(shù)家珍。她們有著一個共同的名字——追高人。

生長激素背后的身高焦慮

當一個孩子還在孕育中時，準父母們就開始各種“規(guī)劃”，是上斯坦福還是拿奧運冠軍啊？或者，我全都要？（此處有梗）

而當一個孩子呱呱墜地，父母們的PPT往往就會落地成EXCEL，開始在各類app上記錄孩子的四維——身長、體重、頭圍、胸圍。

到了三歲以后，四維一般會降成兩維——身高和體重。相比于天馬行空的未來規(guī)劃，app上的數(shù)據(jù)連成的生長曲線往往更令家長操心。

相比于體重，身高無疑是更容易讓家長陷入焦慮的——畢竟身高的窗口期更為短暫。在骨骺線完全閉合之后，孩子的身高就不會再增長了。

從某種意義上說，身高這個指標是家長“負全責”的。

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了697個基因和身高相關(guān)。研究表明，在營養(yǎng)充足的國家，身高遺傳率高達80%。可以說你的 DNA 決定了你的最大潛在身高，而環(huán)境因素決定了你是否達到了這個最大值。[1]

如何根據(jù)父母的身高，計算出孩子成年后的身高呢？即遺傳靶身高的計算，公式如下：

以在巴黎奧運會上大放異彩的中國游泳隊為例，人人都是模特身材。背后的秘密，就是在幼年選材時，一般就要求父母雙方的身高和超過350cm。

當然也有例外，比如身高192cm的潘展樂，父母的身高和只有339cm，不過通過后天的身高和骨齡監(jiān)測，用以指導科學的均衡飲食和運動，潘展樂還是突破了遺傳的限制，生長為“百米飛魚”。

遺傳身高源于基因，而孩子在生長發(fā)育期的環(huán)境因素也是由父母決定的。這無疑讓身高焦慮成為了一種“流行病”。

若是孩子的身高生長曲線低于50%，便開始心急火燎。低于25%，就開始搜索各種增高秘籍。若是低于10%甚至3%，那真的是天都塌了。絕不能讓孩子輸在起跑線上。

和很多庸人自擾的焦慮不同，家長們的身高焦慮有著充分的依據(jù)。

在傳統(tǒng)文藝作品當中，七尺（約162厘米）是男兒的分水嶺。

“身高八尺，容貌甚偉”——這是諸葛亮。而“身不滿五尺,面目丑陋”——那只能是武大郎。

回到現(xiàn)實生活中，在就業(yè)和擇偶當中，身高往往也是硬指標。

2011年，Daniel Hamermesh撰寫了《美的回報：為什么漂亮的人更成功》，系統(tǒng)的闡述了勞動力市場上的存在著“外貌溢價”。而國內(nèi)遺傳經(jīng)濟學的實證研究也顯示，身高每增加1厘米，勞動者年收入會提升1.3%-1.5%。[2]

在這樣的大背景下，家長們對于各類增高產(chǎn)品的追捧就顯得十分合理。而站在這些產(chǎn)品頂端的，則是雙針——“性抑制針”和“增高針”聯(lián)用，前者負責延長生長的時間，后者負責追趕長高的進度。

隨之而來的，就是嚴重的濫用問題。

2016年，知名兒科教授葉義言曾曝光長沙貝諾醫(yī)院對兒童濫用生長激素，直言“由疾病導致的兒童身材矮小癥其實并不多見”。[3] 但依然架不住家長們的瘋狂。

硬幣的兩面

事實上，濫用生長激素是一個世界性的問題。

在歐美健美圈，使用生長激素是一種公開的秘密。 作為一種同時具備“增肌減脂”的肽類激素，生長激素成名更早，其“魅力”也遠高于各種“減肥神藥”。

而在國內(nèi)，生長激素濫用的背后，更多的是家長對于“不甘人后”的執(zhí)念。生長曲線上的第50百分位（P50）只是數(shù)據(jù)分布上的“平均值”，并不是一個絕對的標準值。只要孩子按照自己的節(jié)奏向上生長，那么這就是非常正常的生長軌跡。如果并未伴隨其它與生長發(fā)育相關(guān)的代謝障礙，則不需要過多干預。

但追高人有著自己的邏輯，2024年度的中國0-18歲兒童生長曲線顯示，18歲的男孩，P50是172.7cm，而女孩是160.6cm。而這兩個數(shù)據(jù)，在大多數(shù)家長心中，都只能算是“差強人意”。

要想逆天改命，就只能借助外力。生長激素就成為了緩解家長“身高焦慮”的解藥。

實際上，一個孩子的身高，受到遺傳、營養(yǎng)、運動、睡眠等多方面的影響。僅僅因為簡單對比身高數(shù)字后比不上同齡人，就考慮使用生長激素，無異于緣木求魚。對這些孩子來說，瘦小只是他們的一種生長狀態(tài)，而不是病態(tài)。

硬幣的另一面，真正迫切需要生長激素的兒童，卻因為種種原因，沒有得到規(guī)范的治療。在臨床上，兒童矮小癥有多種病因。其中較為常見的生長激素缺乏癥，特發(fā)性矮小，小于胎齡兒以及部分遺傳罕見病都屬于生長激素的獲批適應(yīng)癥。

中華醫(yī)學會兒科學分會副主任委員、華中科技大學附屬同濟醫(yī)院兒科學系主任羅小平教授表示：“我國約有700萬廣義的矮小癥兒童，但獲得規(guī)范治療的比例卻不到5%。對生長激素缺乏癥、特發(fā)性身材矮小的兒童，生長激素是目前全球醫(yī)學界公認最有效的治療方式。正確認識生長激素缺乏癥，對癥下藥，重視兒童健康成長的科學規(guī)范管理，對患兒與家長至關(guān)重要。”[4]

矮小癥的疾病因素，本圖片來自羅小平教授網(wǎng)絡(luò)課件《兒童矮身材的診斷思路及生長激素的規(guī)范化應(yīng)用》

一面是不該用的濫用，另一面是應(yīng)該用的不用，這就是國內(nèi)對生長激素產(chǎn)品認知的參差。

而硬幣的兩面，其實都反映的是一個問題，那就是需要呼吁廣大家長樹立客觀、科學的“身高觀”，正確認識“成長”這個過程。

我們真正應(yīng)當關(guān)注的是兒童生長發(fā)育是否達標，能否健康成長。而看待身高焦慮問題應(yīng)當以現(xiàn)實和理性為基礎(chǔ)，回歸疾病治療的本質(zhì)，來看待孩子是否真的需要、適合使用生長激素進行治療。

兒童生長發(fā)育“接力賽”

在臨床指南當中，關(guān)于矮小癥診療，強調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

一方面，孩子的年齡越小，追趕生長的空間及潛力越大，藥物促生長效果也越好。另一方面，孩子的體重越重用藥劑量就越大，治療費用就越高。一般認為，3-12歲是矮小癥治療的黃金時間。

而要想達成“早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療”的目標，在這背后其實是一場社會各方的接力賽，政策監(jiān)管、患者教育、診斷條件、治療手段等各個方面，缺一不可。

以治療手段為例，自1985年美國FDA首次批準重組人生長激素用于兒童生長激素缺乏癥的治療，近60年來，國內(nèi)外藥企對于生長激素產(chǎn)品的研發(fā)經(jīng)過了多次的技術(shù)和產(chǎn)品迭代，越來越多療效更優(yōu)、給藥更便捷的產(chǎn)品被研發(fā)成功并批準上市。

這是一場科技與創(chuàng)新的“接力賽”，其結(jié)果是為需要生長激素治療的患兒提供了更多有效、安全、使用方便的治療選擇。

目前我國的生長激素市場的以短效的粉劑、水劑為主，需要每日皮下注射，“追高”的家長們需要和孩子一起忍受每天打針的困擾。

更為現(xiàn)實的是，幾乎沒有家長和孩子能夠做到一年365天一針不漏。這種依從性差所帶來的漏針意味著治療不規(guī)律或給藥劑量不足，最終會影響療效。因此，雖然目前的滲透率只有10%左右，但可以一周注射一次的長效生長激素，已成為治療藥物“接力賽”的最新一棒。

目前，全球共有四款長效生長激素獲批用于治療兒童生長激素缺乏癥：金賽藥業(yè)的“金賽增”僅在國內(nèi)獲批，也是國內(nèi)唯一上市銷售的長效生長激素；而Ascendis Pharma、諾和諾德和輝瑞的長效生長激素則先后在美國和歐盟國家獲批并上市銷售。

其中Ascendis Pharma的主打產(chǎn)品Skytrofa（隆培促生長素-- lonapegsomatropin, TransCon hGH）由維昇藥業(yè)引進中國，其國內(nèi)的3期臨床試驗已經(jīng)完成，上市許可申請（BLA）也已被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。

這款產(chǎn)品在2021年8月已經(jīng)在美國獲得了批準，用于治療體重至少11.5公斤，一歲以上因自身生長激素不足而生長遲緩的兒童。其國際和中國的3期臨床試驗結(jié)果均證實，隆培促生長素是截至目前為止唯一優(yōu)效于生長激素日制劑的長效生長激素。這也是近40年來，美國FDA首個批準的每周注射一次的兒童生長激素缺乏癥治療藥物。

相比于其他的長效生長激素，隆培促生長素最大的優(yōu)勢就是采用了獨特的TransCon 技術(shù)，“暫時連接”，將原形藥物與惰性載體臨時連接起來的技術(shù)。

簡單來說，這項技術(shù)有點類似于“緩釋膠囊”，通過惰性載體來包裹和保護原型藥物，在注射到體內(nèi)之后，緩慢而持續(xù)釋放出原型藥物。

因為原型藥物未被修飾，氨基酸序列和量與內(nèi)源性生長激素完全一致。因此，安全性和藥代動力學更有保證，可以說是一款“天然無修飾”的生長激素產(chǎn)品。

TransCon 技術(shù)平臺

在治療手段持續(xù)更迭創(chuàng)新的同時，國內(nèi)也在不斷加大對兒童生長發(fā)育領(lǐng)域的政策支持，尤其是兒童領(lǐng)域用藥的研發(fā)。2021年9月，國務(wù)院印發(fā)的《中國兒童發(fā)展綱要（2021-2030年）》中明確提出“兒童是國家的未來、民族的希望。5歲以下兒童生長遲緩率到2030年要控制在5%以下。”同時，也提出要加強兒童健康領(lǐng)域科研創(chuàng)新。“鼓勵兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)，加快兒童用藥申報審批工作。”

事實上，兒童生長發(fā)育受到多種因素影響，包括基因遺傳、骨骼發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育等，影響兒童生長發(fā)育的內(nèi)分泌病因也是多種多樣的，生長激素缺乏還只是其中一種。

比如說軟骨發(fā)育不全（ACH），這是一種常染色體顯性遺傳疾病，也是最常見的侏儒癥之一，估計出生發(fā)病率約為1/10000到1/30000。目前，ACH在國內(nèi)尚無有效的治療藥物，一般使用生長激素輔助治療，主要目的是改善患者身高，但效果比較有限。

美劇《權(quán)力的游戲》中的“小惡魔”就是典型的ACH患者

在ACH疾病領(lǐng)域，維昇藥業(yè)同樣在很早之前就開始行動：2019年便已開始支持ACH專家委員會的成立；2020年與中國罕見病聯(lián)盟簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議；在2021年4月，國內(nèi)首個針對ACH的流行病學研究項目正式啟動，截至目前該研究的入組病例數(shù)量已超430例，目的是通過收集和分析中國ACH患者的流行病學數(shù)據(jù)和臨床特征，為未來的研究和治療提供重要的基礎(chǔ)信息。

而維昇的在研產(chǎn)品那韋培肽（Navepegritide, TransCon C-型利鈉肽) 則是中國迄今為止第一款正在進行臨床開發(fā)的針對ACH根本病因的療法。2023年11月，那韋培肽中國2期臨床試驗雙盲期完成，達到主要終點；目前正處于全球關(guān)鍵三期臨床階段。

那韋培肽這種新藥的特別之處在于，它只需要每周使用一次，就能夠平穩(wěn)地"關(guān)掉"那些在軟骨發(fā)育不全患者體內(nèi)過于活躍的信號通路，這樣就能使得軟骨細胞正常生長，促進全身骨骼的健康發(fā)育。同時，這種新藥還有助于改善和預防與軟骨發(fā)育不全相關(guān)的其他健康問題。

鑒于極具突破性的藥物機理，那韋培肽先后于2019年2月及2020年8月獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐盟委員會（EC）授予的孤兒藥認定，用于治療軟骨發(fā)育不全。2023年9月，軟骨發(fā)育不全納入我國《第二批罕見病目錄》。

基于TransCon這一獨特的技術(shù)平臺，維昇藥業(yè)在內(nèi)分泌領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，針對甲狀旁腺功能減退癥(HP)的帕羅培特立帕肽 (Palopegteriparatide, TransCon PTH) 也已經(jīng)在歐盟、英國和美國先后獲批上市。目前該藥物在國內(nèi)也順利完成了3期臨床試驗，甲狀旁腺功能減退癥患者將迎來自己的“胰島素”。

2021年，在紀念胰島素發(fā)現(xiàn)100周年的活動中，有一位醫(yī)生說了這樣一段話。 “在我的行醫(yī)生涯中，最有成就感的時刻之一是我目睹了一個I型糖尿病患者只注射了一針胰島素就從高血糖、體重過度降低和全身無力中立即恢復，就像奇跡一般。”

而在內(nèi)分泌領(lǐng)域，仍有很多患者還在苦苦等待自己的“胰島素”。無論是胰島素，還是生長激素，內(nèi)分泌疾病治療周期長，藥物研發(fā)從僅僅治療疾病本身，到提供患者更好的治療體驗，是一場跨越時代、跨越國界的“接力賽”。

借用維昇藥業(yè)CEO盧安邦先生的話——“對于一個創(chuàng)新藥企來說，解決內(nèi)分泌疾病問題，不僅是治療疾病(treat disease)，更是治療患者(treat patients)。”

尾聲

2024年7月31日，巴黎奧運男籃小組賽第二輪，東京奧運會的男籃亞軍法國隊，在常規(guī)時間的最后時刻才依靠一個“3+1”，將日本男籃拖入加時。要知道，法國男籃不但世界排名遠高于日本，平均身高也高出日本隊15cm，尤其是擁有身高222cm的NBA狀元文班亞馬和216cm的戈培爾的雙塔組合。

但在這場比賽中，最為耀眼的，當屬日本隊172cm的小后衛(wèi)河村勇輝，他砍下了29分7籃板6助攻，幾乎上演了《灌籃高手》的真人版。賽后，河村勇輝也收到了來自NBA的十天短合同。

“櫻木是兒時的夢想，而宮城是成人的終章。”

即使在以身高臂展為第一天賦的籃球比賽當中，小個子都能夠追逐自己的夢想，那身高又怎么能決定你人生的高度呢？

作者：遠川醫(yī)藥組

編輯：王佳悅

制圖：疏睿、賈穎

設(shè)計：疏睿

責任編輯：王佳悅

參考資料

[1] 要讓孩子長高點，可以用生長激素么？有沒有副作用？兒科醫(yī)生孔令凱

[2] 《遺傳經(jīng)濟學原理》P140,朱晨

[3] 生長激素：顏值時代的“板藍根”，遠川商業(yè)評論

[4] 首屆維昇內(nèi)分泌高峰論壇圓滿收官，美通社