神經科學家發(fā)現(xiàn)了一種基因突變可預防阿爾茨海默病

哥倫比亞大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種基因變異，可以將患阿爾茨海默病的幾率降低多達 70%，并可能保護美國數(shù)千人免受這種疾病的侵害。

這種保護性變體的發(fā)現(xiàn)似乎可以讓有毒形式的淀粉樣蛋白離開大腦并穿過血腦屏障，這支持了新的證據，即大腦血管在阿爾茨海默病中發(fā)揮著重要作用，并可能預示著治療的新方向發(fā)展。

“阿爾茨海默氏病可能始于大腦中的淀粉樣蛋白沉積，但疾病的表現(xiàn)是沉積物出現(xiàn)后發(fā)生變化的結果，”識別該變體的研究的聯(lián)合領導者、副教授卡根·基齊爾 (Caghan Kizil) 博士說。哥倫比亞大學瓦格洛斯內科醫(yī)生和外科醫(yī)生學院神經科學博士（神經病學和陶布研究所）。?

“我們的研究結果表明，其中一些變化發(fā)生在大腦的脈管系統(tǒng)中，我們也許能夠開發(fā)出模仿該基因保護作用的新型療法來預防或治療這種疾病。”

有吸引力的藥物靶點？

研究發(fā)現(xiàn)的保護性變異發(fā)生在產生纖連蛋白的基因中，纖連蛋白是血腦屏障的組成部分，是大腦血管周圍的一層襯里，控制著物質進出大腦的運動。

纖連蛋白通常以極微量存在于血腦屏障中，但在阿爾茨海默氏病患者中，纖連蛋白的含量會大量增加。纖連蛋白基因中發(fā)現(xiàn)的變異似乎可以通過防止血腦屏障上過量纖連蛋白的積累來預防阿爾茨海默病。

“這是好事太多的典型案例，”克齊爾說。 “這讓我們認為過量的纖連蛋白可能會阻止淀粉樣沉積物從大腦中清除。”

研究人員在阿爾茨海默病斑馬魚模型中證實了這一假設，并正在進行小鼠的進一步研究。他們還發(fā)現(xiàn)，減少動物體內的纖連蛋白可以增加淀粉樣蛋白的清除率，并改善阿爾茨海默病引起的其他損害。

“這些結果讓我們想到，針對纖連蛋白并模仿保護性變體的療法可以為人類提供強有力的防御，”該研究的共同領導者、神經病學系主任、格特魯?shù)隆ぶx爾吉耶夫斯基教授理查德·梅耶克斯博士說。神經病學、精神病學和流行病學。

阿爾茨海默病的最新治療方法直接針對淀粉樣蛋白沉積物，并且可以非常有效地通過免疫系統(tǒng)去除沉積物。然而，僅僅以這種方式去除沉積物并不能改善癥狀或修復其他損傷。“我們可能需要更早地開始清除淀粉樣蛋白，我們認為這可以通過血液來完成，”梅厄補充道。 “這就是為什么我們對纖連蛋白中這種變體的發(fā)現(xiàn)感到興奮，它可能是藥物開發(fā)的一個很好的目標。”

在對阿爾茨海默病有抵抗力的人中發(fā)現(xiàn)了保護基因

研究人員在從未出現(xiàn)癥狀但遺傳了 APOE 基因 e4 形式的人中發(fā)現(xiàn)了這種保護性變異，這顯著增加了患阿爾茨海默病的風險。

“這些堅韌的人可以告訴我們很多關于這種疾病的信息，以及哪些遺傳和非遺傳因素可能提供保護，”該研究的共同領導者、神經科學助理教授巴德里·N·瓦爾達拉詹 (Badri N. Vardarajan) 博士說。 Sergievsky 中心和 Taub 研究所），他是使用計算方法發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病基因的專家。

“我們假設這些適應力強的人可能具有保護他們免受 APOEe4 侵害的基因變異。”

為了找到保護性突變，哥倫比亞大學的研究人員對數(shù)百名 70 歲以上不同種族背景的 APOEe4 攜帶者的基因組進行了測序，包括患有和未患有阿爾茨海默病的人。許多參與者是曼哈頓北部的居民，他們參加了華盛頓高地/因伍德哥倫比亞老齡化項目，這是一項由哥倫比亞大學神經病學系進行了 30 多年的持續(xù)研究。?

該研究確定了纖連蛋白變體，哥倫比亞大學團隊在預印本中公布了他們的結果，供其他研究人員查看。根據哥倫比亞大學研究小組的觀察，來自斯坦福大學和華盛頓大學的另一個小組在一組獨立的 APOEe4 攜帶者（大多數(shù)來自歐洲）中重復了這項研究。

“他們發(fā)現(xiàn)了相同的纖連蛋白變體，這證實了我們的發(fā)現(xiàn)，并使我們對結果更有信心，”Vardarajan 說。

兩個小組合并了 11,000 名參與者的數(shù)據，這使他們能夠計算出，這種突變使 APOE4 攜帶者患阿爾茨海默病的幾率降低了 71%，并在最終患上這種疾病的人中提前了大約四年。研究人員估計，美國 1% 到 3% 的 APOEe4 攜帶者（大約 200,000 到 620,000 人）也可能攜帶保護性纖連蛋白突變。

廣泛的治療潛力

盡管在 APOEe4 攜帶者中發(fā)現(xiàn)了纖連蛋白變體，但它可以預防患有其他形式 APOE 的人患阿爾茨海默病。

Kizil 說：“認知健康的人和阿爾茨海默病患者之間的血腦屏障中的纖連蛋白水平存在顯著差異，與他們的 APOEe4 狀態(tài)無關。”

“任何減少過量纖連蛋白的藥物都應該提供一些保護，而具有這種作用的藥物可能是對抗這種使人衰弱的疾病的重要一步。”