七重跨膜受體GPCR和干細胞的諾貝爾獎

兩篇：

1）一個可能的諾貝爾化學獎

2）取其精華去其失誤：析2012年諾貝爾化學獎和生理獎

1) 一個可能的諾貝爾化學獎

我們知道：諾貝爾化學獎委員會，不時地肯定化學和生物交叉的工作，比較常見的是生物化學和生物物理學的工作，有時也給分子生物學。

2003—2009年共7年的諾貝爾化學獎，有5年頒給生物學研究：2003年鉀通道的結構和水通道，2004年蛋白質降解，2006年基因轉錄的結構生物學研究，2008年綠色熒光蛋白，2009年合成蛋白質的核糖體結構。

其中，結構生物學占了很大比重（2003年、2006年和2009年）。

我們也知道：諾貝爾化學獎委員會經常犯錯誤，不該給的他們給了，該給的他們沒給，兩種錯誤都犯過。

2003年，不應該獎水通道的發現，因為并不足夠突出：不是第一個通道（是第幾十個通道），也無特殊性。

2006年，化學獎委員會里的化學家只重視自己懂的，而忽略了同一科學領域中偏生物但更重要的工作。在基因轉錄領域，有兩項工作的重要性毫無疑問高于解出轉錄因子的X射線晶體結構：Mark Ptashne發現了第一個轉錄因子；Robert Roeder發現了RNA多聚酶。但諾貝爾化學獎委員會過分強調結構而忽略了轉錄領域中更重要的生物學工作。

基本可以放心：化學獎委員會一如既往地跨界出現錯誤，既不是第一次，也不會是最后一次。

不過，化學獎委員會繼續給結構生物學發獎時，如果做到一個中等偏上的研究生的水平（比如本文就是給研究生上課過程中兩句帶過，也是中上研究生可以寫出來的），就可以公平地獎勵一個大家都會公認的工作。談不上將功補過，可以證明他們不都經常膚淺。

可以獎對于G蛋白偶聯受體（GPCR）的結構生物學研究。

GPCR是細胞膜的跨膜蛋白，一般來說，它的作用是將細胞外的信號轉入細胞內。

GPCR的發現歷史很長。第一個GPCR是在19世紀發現于眼睛視網膜上。1851年，H. Müller發現視網膜紅紫色，認為是血紅蛋白造成的。年輕的德國醫生博爾F. B?ll (1849—1879）用實驗證明視網膜漂白，并提出其物質基礎是“紅紫物質”，這種物質存在于視桿細胞中，可進行光化學反應。不幸他因肺結核而英年早逝。B?ll這篇論文在1877年發表后不久，德國醫生W. Kühne 很快繼續這項研究，投入大量時間和精力，在1878—1882年發表了22篇論文。他將紅紫物質稱為“視紫”（visual purple），還發現了光化學還原，并用膽鹽提取了視紫，也就是后來大家所謂的“視紫蛋白”（rhodopsin）。屈內提出，光解構視紫蛋白，解構的光化學反應產物刺激視神經。

以后的實驗證明，視紫蛋白確實對視覺非常重要。

從生物化學和生物物理學角度來說，這是第一個細胞膜蛋白。不僅對于理解視覺有推動，而且有助于以后研究和理解其他一些膜蛋白。在很長一段時間里，這是唯一被較多人研究的膜蛋白。

視紫蛋白不僅存在于有視覺的高等動物中，也存在于細菌中。在細菌中，雖然不能形成視覺，但視紫蛋白可以用于感光。

哺乳類的視紫蛋白由約350個氨基酸連接組成。到1970年，美國加州大學洛杉磯分校的研究者獲得其9個氨基酸的順序，1977年美國的P. A. Hargrave獲得其16個氨基酸的順序。1983年，借助于分子生物學技術，哈格雷夫等和前蘇聯的奧夫奇尼科夫Y. A. Ovchinnikov等分別推出牛視紫蛋白的全部氨基酸序列。

20世紀60—80年代，科學家發現G蛋白調節很多遞質和激素的受體，這些受體就都稱為GPCR，其氨基酸順序類似于視紫蛋白的。因為發現G調節蛋白和提出GPCR概念，美國的A. Gilman和M. Rodbell獲1994年諾貝爾生理學或醫學獎。

這樣，研究視紫蛋白和研究一般GPCR實質是同一類研究，差別只在于視紫蛋白參與細胞對光的反應，其他GPCR一般參與細胞對細胞外化學分子的反應，2011年3月，科學家發現果蠅視紫蛋白可能參與對溫度的反應。

用X射線晶體衍射研究蛋白質的空間三維結構，是人們理解蛋白質功能的一條重要途徑。人們可以在分子和原子水平上理解生物分子如何起作用，并通過結構分析提出合理的方法來設計新的藥物，所以這一直是生物與化學、物理交叉的重要領域。不僅如上文提到的2003年以后諾貝爾化學獎多次授予結構生物學領域，以前也較多，如1962年佩魯茨（Max Perutz）和肯德魯（John Kendrew），1964年霍奇金（Dorothy Hodgkin），1982年Aaron Klug，1988年Johann Deisenhofer、Robert Huber和Hartmut Michel，1997年John Walker，等等。當然，這些獎也并非個個沒有爭議，但1962年和1964年的是大家公認的重要工作。

對于視紫蛋白/GPCR的結構生物學研究，幾乎肯定會獲得諾貝爾獎。

1997年，日本的木村（Yoshiaki Kimura）等解析了細菌的視紫蛋白結構。2000年，美國的K. Palczewski等解析出牛視紫蛋白的結構。2007年，美國斯坦福大學的Brian Kobilka和斯克里普斯研究所的Raymond Stevens解析出也屬于GPCR類的β-腎上腺素受體的結構。其后他們和一些實驗室不斷解析出新的GPCR的結構，以及GPCR結合了激動劑或抑制劑的結構。此后相當一段時間，解析GPCR的文章在《自然》《科學》上發表如雨后春筍。

從工作重要性來說，早期的里程碑非常清晰，之后的每次解析并非都是一個人的工作，但相對來說可以看到有些貢獻比較突出。例如，在獲得視紫蛋白的氨基酸序列中，貢獻最大是美國的Hargrave，最初解析細菌視紫蛋白結構的是日本大阪生物分子工程研究所的木村，第一個解析動物視紫蛋白結構的是Palczewski，第一個解析非視紫蛋白的GPCR結構的是Kobilka。

實際上，如果諾貝爾化學獎委員會水平稍微提高一點，1997年解出細菌視紫蛋白的木村應于2003年獲獎。那一年，曾在1998年第一個解析出鉀通道蛋白的麥金農Roderick MacKinnon獲獎。2003年的諾貝爾化學獎應該同時頒給MacKinnon和木村，而不應該頒給做水通道的工作（實際上沒有給木村），因為MacKinnon和木村分別解析出兩個非常重要的膜蛋白結構。當然，化學獎委員會水平有限，只知道跟蹤生物的熱點；鉀通道的結構被解析后，立即受到大家重視，化學獎委員會就了解到這種重視，而視紫蛋白那時沒有熱起來，所以化學獎委員會就不知道自己做功課了。

最近幾年，因為對GPCR結構的研究非常熱門，所以，水平如化學獎委員會的人也會知道，所以肯定會得獎。

不過，縱觀其歷史失誤率，也可以猜想它還很可能犯錯誤。例如，忽略生物學領域中哈格雷夫做的重要的一步，或再度忽略木村的工作，而只把獎頒給做牛視紫蛋白和后面GPCR的科學家，甚至只頒給做GPCR的科學家。

無論這個委員會怎么犯錯誤，對于稍花點時間了解這個領域的人來說，發現這個領域中已經做出的重要工作并非難事。

在視紫蛋白是冷門的時候，沒有幾個實驗室競爭研究其結構。在沒有一個GPCR被解析出的時候，競爭也不多。當現在成為熱點，解析出一個GPCR的結構，就發一篇文章，吸引一批讀者和引用的時候，真正具有突破性的，還是以前的幾項主要工作。

從生物學機理理解的需要來看，結構生物學將在可以預見的將來繼續發揮很大作用，其中經典的X射線衍射結構分析，也會繼續很有用。如果今后能夠做大分子活體結構、動態結構，在生物體系中觀察結構變化，而不局限于結晶的分子、水中的小分子，那么廣義的結構生物學將起更大作用。

2011年4月發表于《北大校刊》，2012年，美國的 Brian Kobilka和Robert Lefkowitz因GPCR研究獲諾貝爾化學獎。

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2）取其精華去其失誤：析2012年諾貝爾化學獎和生理獎

在諾貝爾獎公布后，討論相關的科學研究，有助于公眾了解科學、科學界重溫研究歷程、學生學習和理解科學工作。

2.1）2012年化學獎的問題

諾貝爾化學獎委員會近9年來6次發給生物方面工作，雖然委員會有生物成員，仍經常出問題，今年的化學獎也不例外。

與今年化學獎相關的，有兩位科學家的工作很重要：日本的Kimura和美國的Hargrave。雖然他們被委員會忽略，他們的工作重要性不亞于今年得獎的Lefkowitz。

雖然Lefkowitz研究GPCR（G蛋白偶聯受體）很有苦勞（做了很多好的工作），但功勞（單項突出工作）卻不夠突出。化學獎委員會稱Lefkowitz和同事“made a seminal contribution when they cloned and sequenced the first receptor for epinephrine, βAR (33)”（克隆和測序腎上腺素能受體），這個說法有4個問題。

首先，1980年代很多人克隆多種受體的基因，這些受體的重要性并不低于GPCR，工作最突出為日本的Shosaku Numa，其次是當時在美國的德國科學家Axel Ullrich，他們克隆了多個重要蛋白質的基因，包括受體、離子通道等。化學獎介紹了Lefkowitz在克隆基因前期的標記和純化GPCR蛋白質的工作，確是同期重要的工作，但總體上Lefkowitz不如Numa突出。

其次，眼睛的視桿蛋白（rhodopsin）也是GPCR，而其基因在Lefkowitz工作以前好幾年就成功了。1977年美國的Hargrave獲得視桿蛋白氨基端部分序列，其后Hargrave（1982，1983）和俄國的Ovchinnikov（1982、1983）獲得視桿蛋白基因確定其編碼蛋白質的全長序列。美國的Jeremy Nathans（1983）也克隆視桿蛋白的基因，并在1984到1986年一系列工作，確定眼睛4個GPCRs，并通過漂亮的遺傳學方法證明三個色覺相應的GPCRs。而Lefkowitz參與的克隆腎上腺素能受體基因的工作發表于1986年（Dixon et al.，1986），比視桿蛋白的三個工作都要晚好幾年。雖然視桿蛋白是由光子激活的GPCR、而腎上腺素能受體是被化學分子激活的GPCR，他們的序列高度相似。1986年腎上腺素能受體基因克隆的論文，其標題也強調與視桿蛋白的相似性。

第三，化學獎委員會引用的論文33，是1986年克隆腎上腺素能受體基因的工作。但這篇文章（Dixon et al., 1986）中，Lefkowitz既不是第一作者，也不是通訊的最后作者，Lefkowitz實驗室非此工作的主力，第一和最后作者在Merck Sharp and Dohme公司（今稱默沙東）的研究部門工作。如果按化學獎委員會認為這項工作是化學分子激活GPCR的代表性工作，那么最大功勞就不是Lefkowitz。諾貝爾化學獎委員會在引用和講述這篇文章的時候，把主要的人變成了名字可以忽略的“同事”，而不是文章最主要的作者，出現的就不僅是矛盾，而有點蹊蹺。

第四，大家公認Brian Kobilka的結構生物學工作。他堅持多年后，于2007年成功地解析了化學分子激活的GPCR結構（Rasmussen et al., 2007; Rosenbaum et al., 2007），并有一系列漂亮的后繼工作。如果按解析GPCR蛋白質結構的工作來評價，此前還有視桿蛋白的結構已經被解析：1997年，日本科學家Yoshiaki Kimura等解析細菌的視桿蛋白、2000年美國的Palczewski解析動物的視桿蛋白。

所以，無論如何組合，Lefkowitz都難以進入前三。可惜化學獎委員會繼續不如一個用功的研究生，再次忽略了很容易看到的工作。

2.2）2012年生理獎的背景

2012年的諾貝爾生理或醫學獎，肯定了發育生物學基本問題的研究。

這是發育生物學第四次獲諾貝爾獎。第一次是1935年德國的Hans Spemann （1869-1941）（因為他發現胚胎誘導現象）、第二次是1986年意大利女科學家Rita Levi-Montalcini（1909-）（因為她發現神經生長因子）、第三次是1995年德國的女科學家Christiane Nüsslein-Volhard、美國的Eric Wieschaus和Edward Lewis（因為他們研究果蠅發育的基因）。百年來，發育的獎一半給了德國，是因為德國在十九世紀創立了近代發育生物學，并多年領先。

我們每個人都是始于一個細胞（受精卵）。這一個細胞分成兩個細胞，再分成四、八、十六、三十二、六十四個細胞，如此直至很多很多細胞，而這些細胞的形態和功能都不一樣。也就是說，最初的一個細胞，有多種潛能，而最后分化的細胞，只參與一個功能，比如長出頭發的細胞、組成眼睛的細胞，不同于腦中、肝臟和腎臟的主要細胞。

從發育生物學來說，一個多潛能的細胞，如何變成分化的細胞，這個過程發生了什么變化、是否可逆？

從再生醫學希望人造器官來說，粗略可以分成兩步：第一步把已分化的細胞（如皮膚的細胞）退回多潛能狀態的細胞（多能干細胞）；第二步把多能干細胞變成我們需要的細胞（比如腎臟的細胞）？如果可以這樣，也許當我們失去眼睛、腎臟、胳膊的時候，我們用自己無關緊要的細胞（如皮膚上刮下一點），重新制造我們失去的細胞、組織、器官，在應用上有著誘人的前景，可惜目前還做不到。

Gurdon和山中伸彌的工作與第一步有關：Gurdon研究是否分化的細胞能退回多能細胞，而山中伸彌研究用什么分子可以將分化的細胞退回多能干細胞。有很多人在做第二步（將多能干細胞變成我們希望的分化細胞），但尚需確定高效的、公認的、無副作用的方法。

Gurdon和山中伸彌的工作在目前來說做得相當好，所以得了諾貝爾獎。但這類工作有其他里程碑，另外并未終結此領域的研究，現在也不是非常清楚山中伸彌的成果最后應用意義有多大。

他們的工作本身有很長的歷史背景，可以推到十九世紀德國的近代實驗胚胎學創始人Wilhelm Roux （1850-1924）。但簡單的是推到1952年，美國費城的科學家Robert Briggs和Thomas King。他們于1952年發表一篇論文，將原來只在單細胞生物阿米巴做過的核移植技術（nuclear transfer），成功地建立于多細胞生物。他們把蛙的細胞核轉移到另外一個去除細胞核的細胞里面，讓后者發育生長。他們想檢驗細胞核在發育過程中是否潛能有所改變。當時，他們只檢查了胚胎發育比較早的幾個時期細胞核，發現越早成功率越高。

1996年英國愛丁堡Roslin研究所Wilmut團隊把羊胚胎的細胞到體外培養后，取其細胞核移植到早期卵母細胞，可以長成羊（Campbell et al., 1996）。1997年，Wilmut等從成年羊的乳腺中獲得細胞，取細胞核移植到卵母細胞，可以獲得羊(Wilmut et al., 1997)。1997年克隆羊的實驗，證明哺乳類動物分化的細胞，其細胞核可以重新變成具有全能性的胚胎干細胞。

所以，核移植與細胞核全能性的工作，突出的是Briggs和King、Gurdon、Wilmut。不過，Briggs于1983年去世、King于2000年去世。

Gurdon本人為很多人尊敬，有很多人希望他得獎。他是一個非常聰明的人（最近我才聽說中學老師認為他生物學很差，不過這不是后來科學家對他的評價，他在1990年代的研究，與我當時的研究是同一領域，我們常感嘆他的研究聰明，也曾推薦學生上課要讀他1990年代的文章）。在英國有一批科學家，他們做工作很有趣，做科學不是為了吃飯，是為了好玩。美國也許從來沒有過紳士科學家，現在英國這樣的科學家也不多了，Gurdon是紳士科學家。

日本科學家今年得獎的工作有兩個基礎，一是核移植顯示分化細胞的核未喪失全能性，另一是分子生物學研究細胞命運。研究細胞命運的基因，最重要的工作是德國的Christiane Nüsslein-Volhard、美國的Eric Wieschaus和Edward Lewis，他們發現了很多控制果蠅胚胎發育的基因，于1995年獲諾貝爾獎。他們研究的主要方式是讓單個基因突變以后，看胚胎的表型，從而推論某個基因對某個發育過程是必需的。1987年美國西雅圖Fred Hutchison癌癥研究中心Harold Weintraub實驗室做了一個很漂亮的實驗。他帶領研究生Robert Davis和博士后Andrew Lassar，用分子生物學的方法研究一個基因對細胞命運是否起到充分的作用。有一種成纖維細胞（稱C3H10T1/2），在一種藥物處理下，不知為什么，會變成肌肉細胞。Weintraub實驗室比較成纖維細胞和肌肉細胞之間表達哪些不同的基因，找到三個差異表達的基因。他們將每一個基因單獨轉入成纖維細胞，結果其中一個可以將成纖維細胞變成肌肉細胞，他們稱這一基因為MyoD（肌肉決定）（Davis et al., 1987）。其后，他們和多個實驗室發現，MyoD可以將好些不同細胞變成肌肉細胞，這是通過單個基因改變細胞命運的里程碑。2012年Lasker獲得者Tom Maniatis稱Weinbraub是他認識的最聰明的生物學家，可惜Weintraub患腦瘤去世了。

1995瑞士巴塞爾生物中心的Walter Gehring帶領實驗室發表一篇論文，發現在果蠅中，用一個基因可以誘導眼睛產生，果蠅的這個基因稱為eyeless、它在脊椎類動物的類似基因稱為Pax6。還在摩爾根時代就知道：沒有這個基因，眼睛減小很多。Gehring實驗室克隆到這個基因后，發現它平時表達在早期眼睛里，而通過轉基因將它表達到身體其他部分，可以在多個部位長出眼睛，如翅膀上、腿上（Halder，Callaerts and Gehring 1995)。這表明，通過單個基因可以改變一些細胞的命運導致一個器官的形成，至少在果蠅如此。

可惜的是，在脊椎動物、哺乳動物，還沒有找到用單個、或多個基因制造組織、器官的方法，人造生物器官的夢想還需要努力。

多能干細胞也是一種細胞命運。1990年，日本的Okamoto等、德國的Scholer等分別獨立發現多能干細胞特異表達的Oct4基因。2003年，山中伸彌實驗室和英國的Chambers等獨立發現另一個對維持多能干細胞重要的基因Nanog（Mitsui et al., 2003；Chambers et al., 2003）。Oct4和Nanog可以使少數種類的細胞變成干細胞，但一般來說，它們單獨不能將分化的細胞變成干細胞，還需要其他因素。

在這些基礎上，有了山中伸彌的工作。

山中伸彌原來的科學背景較弱，在美國進修時實驗室也不是很好，回到日本時的研究條件也不很好。但他堅持不懈，一步一步，沿著自己原來的研究經常問問題，最后做了很好的工作。2003年，他實驗室作為發現Nanog的兩個實驗室之一（Mitsui et al., 2003；Chambers et al., 2003），首次為較多科學家注意。進一步，他實驗室的Takahashi和他選擇了多能干細胞與一般細胞不同的基因，他們估計了24個基因，然后把24個基因同時導入分化的細胞，結果能夠將后者轉化為多能干細胞，他們逐步做減法，減去某一個，最后發現只需要4個基因（Myc，Oct4，Sox2和Klf4）就足以將分化的細胞變成多能干細胞（Takahashi and Yamanaka，2006）。他們將由此得到的干細胞稱為誘導多能干細胞（iPS）。這一工作立即引起廣泛的矚目。

他們2006年的工作是用老鼠細胞做的。2007年，他實驗室(Takahashi et al.,2007)、以及美國迪斯康斯大學湯姆森實驗室的俞鈞瑛等(Yu et al., 2007)，獨立報道4個基因也可以使人的細胞轉化為多能干細胞，兩個實驗室用的具體4個基因有2個不同。

iPS立即為很多實驗室使用，并認為有很多應用潛能。不過，iPS的應用還有尚未完全解決的問題。最后用于再生醫學的途徑和方法，迄今未知，所以，如果最后需要制造干細胞，而且制造干細胞的方法是通過用基因誘導干細胞，那么今年獎山中伸彌是對的。不過，也還有可能：最后應用的方法不用制造干細胞，直接從一種分化的細胞變成另外一種分化的細胞，省略干細胞一步，那么方法就完全是Weintraub等1987年發明的；也可能最后制造應用的方法是目前大家想不到、完全不同于山中伸彌的方法和途徑。所以，雖然大家對iPS還在興奮期間，但工作尚未完成、意義未經長期檢驗。

很多人推崇已經79歲的Gurdon，把他和山中伸彌合在一起，可能也是山中伸彌2006年工作出來時間不久就獲獎的原因之一。

2018年3月25日劍橋大學2012年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者John Bertrand Gurdon與饒毅教授

1.3) 結語

對各種評價/評審共識度是否高，取決于：1）領域是否有共同價值觀，2）評審者的專業水平，3）評審者的公正性，以及4）評審者花一定的精力做足功課。文學獎與和平獎難以獲得大家共識，主要是第一種原因，討論起來很快就變成價值和立場的爭論。而諾貝爾自然科學獎，雖然一般在科學界有相當大的共識，但也會出現不同意見、出現錯誤，常是第四種原因。在國內評審中，可能第三種情況多一些。

如果將諾貝爾獎奉為神明，不直接讀原始文獻，講課、寫教科書按諾貝爾獎的描述，就可能夸大一些工作、忽略一些真正重要的工作，不了解科學事實和研究的歷史進程，有時誤導學生和其他后來者。

如果誤以為發了諾貝爾獎就是定論，就可能因為諾貝爾獎的寫法而誤以為某項工作已經達到頂峰。實際上，有時不是這樣。我們在肯定獲獎工作正確部分的同時，無需崇拜、不應該被迷惑，有時意識到還有可能另辟蹊徑，走不同的道路、做不同的研究，才更有意義。

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（饒毅2012年發表于《科學通報》第32期）