“癌王”為什么這么難治 | 全國(guó)腫瘤防治周

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 張英

胰腺癌，被稱為“癌中之王”。這是一種治療難度極高的癌癥，其5年生存率不足10%，在所有癌癥中長(zhǎng)期墊底。

4月15日—21日是全國(guó)腫瘤防治周，今年的主題是早篩早診早治。早篩早診早治對(duì)胰腺癌的防控尤其重要。北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科主任李照幾乎每個(gè)月都會(huì)接診新確診的胰腺癌患者，他們中的大多數(shù)來(lái)就診時(shí)已經(jīng)是晚期。

“任何癌癥發(fā)現(xiàn)晚了都不好治，而胰腺癌是所有癌癥最難被發(fā)現(xiàn)的一種。”李照建議，反復(fù)發(fā)作的慢性胰腺炎患者、有胰腺癌家族史的人、突然出現(xiàn)不明原因血糖異常的糖尿病患者等，應(yīng)該定期主動(dòng)做胰腺增強(qiáng)CT或磁共振。

根據(jù)國(guó)家癌癥中心2024年發(fā)布的全國(guó)癌癥報(bào)告，2022年中國(guó)胰腺癌新發(fā)病例約11.9萬(wàn)例，死亡病例約10.6萬(wàn)例。

長(zhǎng)期以來(lái)，胰腺癌的治療手段十分有限。在腫瘤防治周前夕，美國(guó)藥企Revolution Medicines研發(fā)的一款治療胰腺癌的新藥公布了三期臨床數(shù)據(jù)：針對(duì)既往接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，使用新藥的患者中位總生存期達(dá)到了13.2個(gè)月，化療組患者僅為6.7個(gè)月。

盡管該藥未在中國(guó)做臨床試驗(yàn)，但這一數(shù)據(jù)讓許多中國(guó)醫(yī)生感到振奮，該藥未來(lái)可能改寫胰腺癌的治療格局。在4月15日的采訪中，李照也對(duì)這款新藥進(jìn)行了解讀。

|對(duì)話|

患者就診時(shí)多已晚期

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：為什么胰腺癌被稱為“癌中之王”？

李照：胰腺癌總體發(fā)病率不算高，但死亡率居前。致死率高不是因?yàn)樗鼝盒远雀摺l(fā)現(xiàn)后死亡率高的一個(gè)主要原因是發(fā)現(xiàn)得太晚，任何癌癥發(fā)現(xiàn)晚了都不好治。

胰腺位于腹膜后位，前面有胃擋著，常規(guī)體檢（例如做B超）不容易看清；早中期胰腺癌的癥狀也不典型，就是普通的消瘦等，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已轉(zhuǎn)移。此外，胰腺癌對(duì)很多治療方案都不敏感，即使進(jìn)行了手術(shù)切除，也可能很快轉(zhuǎn)移。

目前對(duì)胰腺癌生物學(xué)機(jī)制的研究不如其他瘤種那么深入。臨床上一些早期患者，手術(shù)切除時(shí)做得很干凈，但一兩個(gè)月肝上就出現(xiàn)了多發(fā)轉(zhuǎn)移，這是為什么？也許腫瘤細(xì)胞很早就通過(guò)淋巴液或者血液跑到別的地方潛伏了，只是臨床上發(fā)現(xiàn)不了。

對(duì)我們肝膽胰外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，胰腺癌手術(shù)是最難的。針對(duì)胰頭的手術(shù)，涉及到5個(gè)器官的切除和重建。成熟的外科醫(yī)生即使用機(jī)器人做手術(shù)也需要四五個(gè)小時(shí)，復(fù)雜病例甚至需要七八個(gè)小時(shí)。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：你平時(shí)遇到的胰腺癌患者大多是晚期嗎？

李照：是的，多數(shù)就診時(shí)已經(jīng)是不可切除的，有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：給他們的治療方案主要還是化療？

李照：主要是化療。化療這些年也有進(jìn)展，通過(guò)積極化療，有一部分患者腫瘤變小后能手術(shù)切除。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：能手術(shù)的患者，術(shù)后一般能存活多久？

李照：早期胰腺癌術(shù)后也有5年、10年的生存者。晚期不可切除的，只能化療，中位生存期在1年左右。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：Revolution的臨床試驗(yàn)中化療組的中位生存期是6.7個(gè)月，為什么差別這么大？

李照：化療組效果差可能跟入組人群有關(guān),或許是偏晚期的胰腺癌患者，這個(gè)試驗(yàn)的策略可能就是選最晚期的患者來(lái)驗(yàn)證藥效。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：目前胰腺癌治療中最大的未滿足需求在哪個(gè)環(huán)節(jié)？

李照：首先，早篩早診早治非常重要。很多患者確診時(shí)，胰腺腫瘤已經(jīng)和血管挨得很近、有淋巴轉(zhuǎn)移，治療效果就會(huì)比較差，治療后可能很快就會(huì)復(fù)發(fā)。

第二，目前對(duì)胰腺癌的生物學(xué)機(jī)制了解得還不夠透徹。胰腺腫瘤的間質(zhì)硬度高，與肝內(nèi)膽管癌類似，藥物難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，導(dǎo)致療效不佳。之前也有研究是用細(xì)胞療法聯(lián)合化療，嘗試去打破間質(zhì)屏障，但效果很有限。現(xiàn)在靶向藥出來(lái)了，也許能克服一部分藥物傳遞障礙。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：大家對(duì)胰腺癌的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有特別清晰的結(jié)論。

李照：是的，任何瘤種都未被完全攻克。腫瘤有異質(zhì)性，同樣叫胰腺癌，驅(qū)動(dòng)基因可能不同。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：“RAS突變”是很多胰腺癌患者和家屬常聽(tīng)到的詞，你能否形象解釋一下RAS基因在正常細(xì)胞中的角色，以及突變后如何驅(qū)動(dòng)腫瘤？

李照：RAS基因是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，它像閥門一樣開(kāi)合，控制細(xì)胞生長(zhǎng)。突變后閥門一直打開(kāi)，下游信號(hào)持續(xù)激活，細(xì)胞增殖不受控制，腫瘤就起來(lái)了。好比交通信號(hào)燈一直綠燈，各個(gè)方向的車輛持續(xù)通行，很容易造成交通擁堵。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：網(wǎng)上有不少患者家屬問(wèn)胰腺癌與胰腺炎、糖尿病的關(guān)系，以及高危人群如何預(yù)防。

李照：早篩早診早治是關(guān)鍵。尤其是反復(fù)發(fā)作的慢性胰腺炎患者，由炎癥至癌是很多腫瘤的共性，比如肝炎到肝癌、胃炎到胃癌等等。

其他的高危人群還包括，有胰腺癌家族史的，遺傳了胰腺癌易感基因，肥胖、代謝異常的。長(zhǎng)期高脂飲食、吸煙也與胰腺癌密切相關(guān)。

另外，糖尿病與胰腺癌有關(guān)系，胰腺癌破壞了胰島細(xì)胞也可能導(dǎo)致新發(fā)糖尿病。我在臨床上遇到好些病人說(shuō)不明白為什么血糖突然升高了，要去查血糖，我建議也查查胰腺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺長(zhǎng)了個(gè)腫瘤。

新藥或改變治療格局

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：與十年前相比，臨床上對(duì)胰腺癌的重視程度和治療方案有哪些變化？

李照：從外科角度看，手術(shù)技術(shù)有改進(jìn)（如微創(chuàng)、機(jī)器人），但理念變化不大，仍以根治性切除為主。真正的變化在藥物上，藥物在五年前實(shí)際上也沒(méi)有大變化，主要是最近兩三年靶向藥（比如RAS抑制劑）、免疫藥物出現(xiàn)。總體而言，革命性改變還不多。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：RevoLution發(fā)布RAS泛抑制劑的三期數(shù)據(jù)后，很多醫(yī)生很興奮。請(qǐng)你評(píng)價(jià)一下這款藥未來(lái)在胰腺癌治療史上的臨床意義，這個(gè)結(jié)果是否超出你的預(yù)期？

李照：這一數(shù)據(jù)的意義確實(shí)挺大。以前這方面的臨床研究不少，但像這樣顯著改善生存的不多，這是一個(gè)好結(jié)果。目前這家公司先披露了大概數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)會(huì)在5月的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布詳細(xì)數(shù)據(jù)。如果詳細(xì)數(shù)據(jù)確實(shí)不錯(cuò)，那將是非常重磅的新聞。

因?yàn)橐酝煼桨傅母倪M(jìn)，可能只延長(zhǎng)一兩個(gè)月就算有顯著性了，很難達(dá)到這么大的獲益。它應(yīng)該能改變治療格局。以前沒(méi)藥可用時(shí)，只能在化療、免疫等范圍內(nèi)嘗試，現(xiàn)在多了一個(gè)針對(duì)RAS靶點(diǎn)的藥物，治療方案會(huì)變化，比如聯(lián)合應(yīng)用。

另外，目前Revolution這個(gè)藥物定位的人群是不可切除的胰腺癌患者。對(duì)于可切除或邊界可切除的患者，是否可以用這個(gè)藥做轉(zhuǎn)化治療或新輔助治療？不同臨床場(chǎng)景下都會(huì)有相關(guān)研究。新藥出來(lái)后，通常會(huì)有針對(duì)不同人群、不同聯(lián)合方案的臨床研究。但具體還是要看詳細(xì)數(shù)據(jù)，比如亞組分析，現(xiàn)在下結(jié)論還有點(diǎn)早。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：很多人可能會(huì)覺(jué)得，一個(gè)藥讓總生存期從6個(gè)月延長(zhǎng)到13個(gè)月，也不過(guò)是半年，為什么業(yè)界這么振奮？

李照：很多公司在胰腺癌領(lǐng)域深耕多年，能通過(guò)用藥（不做手術(shù)）讓晚期胰腺癌患者的生存期超過(guò)一年，從科學(xué)角度看已經(jīng)是很大的進(jìn)步。目前在臨床上，所有（早中晚期）胰腺癌患者整體的中位生存期也就一年多。

對(duì)患者來(lái)說(shuō)，延長(zhǎng)半年后，可能又有新藥或新療法出現(xiàn)，可以繼續(xù)獲益。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：RAS泛抑制劑出來(lái)后，大家會(huì)把它與PD-1（一種革命性的免疫療法）對(duì)比，認(rèn)為RAS抑制劑可能成為胰腺癌治療的支柱性藥物。你怎么看？

李照：還是要看臨床證據(jù)。Revolution這個(gè)三期臨床研究如果在大樣本（比如1000人）中得到證實(shí)，那就是高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，會(huì)改寫指南。如果只是小樣本，需要精準(zhǔn)解讀人群特征才能推廣。而且腫瘤有異質(zhì)性，用藥后可能耐藥、逃逸，不能過(guò)分夸大。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：你提到聯(lián)合用藥，我看到有RAS抑制劑與免疫療法聯(lián)用的，也有與化療聯(lián)用的。你覺(jué)得哪種策略最有前景？

李照：從胰腺癌整體治療情況看，化療仍是基石。現(xiàn)在對(duì)胰腺癌直接上免疫或靶向?yàn)闀r(shí)過(guò)早，化療還是基礎(chǔ)。所以可能首先嘗試的是化療聯(lián)合RAS抑制劑。因?yàn)槊庖咧委熢谝认侔┲胁⒉皇墙饦?biāo)準(zhǔn)，只有微衛(wèi)星不穩(wěn)定等特定人群才能獲益，大部分胰腺癌患者對(duì)免疫治療不獲益。

（作者 張英）

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張英

大健康新聞部主任
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