MED丨吳志英團隊揭示亨廷頓病錐體束征的臨床意義：從紋狀體到皮質脊髓束的病理拓展

亨廷頓病（ Huntington‘s disease, HD ）是一種遺傳性神經退行性疾病，由 HTT 基因第 1 號外顯子上的 CAG 三核苷酸重復序列異常擴增引起，呈常染色體顯性遺傳模式。傳統觀點認為， HD 的主要病理改變集中在紋狀體萎縮【1】，而皮質脊髓束的受累情況及其臨床表現 —— 錐體束征（ pyramidal signs ）在 HD 中的作用，長期以來缺乏系統 性 研究。錐體束征是否會出現在 HD 的不同病程階段？它能否 能 預測疾病的進展？回答這些問題，對于完善 HD 的病 理 機制 解析 及臨床診療策略具有重要價值。

此前，浙江大學醫學院附屬第二醫院吳志英團隊已系統描繪了中國 HD 人群的臨床表型與基因型譜系，并深入探索了 HD 相關的遺傳修飾因子及生物標志物【2-5】。在此基礎上，團隊近日在MED期刊發表 了 題為Pyramidal signs in Huntington’s disease: An early clinical indicator associated with proximity to disease onset的研究論文。該研究系統揭示了錐體束征在HD癥狀前期和癥狀期的出現頻率及其臨床意義，錐體束征在癥狀前期即可出現，陽性提示更接近運動癥狀的發病年齡。而在HD癥狀期，錐體束征不具備預測疾病進展的能力。值得注意的是，錐體束征大約在預測的運動癥狀發病前 13.3 年即可 出 現，并且受 CAG 重復長度的調控。這項研究為 HD 的皮質脊髓束病理提供了直接的臨床證據，提 供 了一種簡便、無創的床旁評估工具，有助于醫生識別那些接近發病的個體。

錐體束征在 HD 中普遍存在：癥狀前期就可能出現

為了系統評估錐體束征在 HD 中的 分布情況 ，研究團隊對橫斷面隊列中的 29 名 HD 癥狀前期個體（ pre-HD ）和 196 名已出現癥狀的 HD 患者進行了標準化神經系統檢查。結果顯示， pre-HD 個 體中錐體束征的 發生 率高達 44.8% ，而在有癥狀 HD 患者中則為 63.3% 。在后續的縱向隨訪中， 15 名基線檢查時錐體束征陰性的 pre-HD 個體，有 6 名轉為陽性，使得 錐體束發生率 上升至 65.5% 。這一發現打破了傳統觀念 —— 即錐體束征只出現在 HD 晚期。 該結果 提示，皮質脊髓束的病理改變在運動癥狀尚未 出 現時就已經悄然發生。進一步分析發現，在 pre-HD 個體中，錐體束征陽性者的血清神經絲輕鏈（ sNfL ）水平顯著高于陰性者（ 17.4 vs. 9.3 pg /mL ， p = 0.0010 ），并且更接近預測的運動癥狀發病時間（ 10.7 vs. 21.1 年， p = 0.0005 ）。換句話說，錐體束征的出現，意味著更顯著的神經軸索損傷和更高的疾病轉化風險。值得注意的是，錐體束征陽性與陰性個體在尾狀核和殼核體積上并無顯著差異。

錐體束征在 HD 癥狀期缺乏 評估 預后價值

與 pre-HD 個體 呈現出的顯著相關性不同，在已經出現癥狀的 HD 患者中，錐體束征是否存在，并不能反映疾病進展的快慢。線性混合效應模型分析表明，錐體束征陽性和陰性患者在復合統一亨廷頓病評定量表（ cUHDRS ）和全面功能評估（ TFC ）的年變化率上并無顯著差異。這意味著，一旦 HD 進入發病期，錐體束征作為一 種 相對靜態的體征，已經難以有效預測 患者 的病程走向。

錐體束征的出現時間：運動發病前約 13.3 年

研究團隊進一步利用 Cox 回歸模型估算了錐體束征出現的時間動態。結果顯示，錐體束征大約在預測的運動癥狀發病前 13.3 年就開始出現，其出現時間受到 CAG 重復長度的調控： CAG 重復次數較 大 （ 46–50 次）的 pre-HD 個體，比重復次數較 小 （ 40–45 次）的個體出現錐體束征的時間更早（ log-rank p = 0.0011 ）。這一發現為 HD 的早期病理分期提供了新的時間參考點，也進一步說明皮質脊髓束的 退行性改 變 是 HD 病程中的早期事件。

臨床意義：一個簡便的床旁評估指標

本研究證實，錐體束征在 pre-HD 期即可出現， 陽性者 更接近運動癥狀的發病節點。這為臨床醫生提供了一個簡便、無創、無需特殊設備的床旁評估 指標 ，有助于識別那些處于高風險階段、即將發病的個體。同時，研究也明確了錐體束征在疾病發病期并不具備 評估 預后價值。此外，錐體束征出現的時間窗，也為未來的早期干預試驗提供了潛在的患者篩選依據。

浙江大學醫學院附屬第二醫院李小艷博士為該論文的第一作者，吳志英教授為通訊作者。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666634026000747

制版人：十一

參考文獻

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