Nature Aging：飯吃八分飽，能從源頭上抑制慢性炎癥，從而延長壽命

題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

慢性炎癥是衰老的主要標志之一，被稱為炎癥衰老（inflammaging），是多種年齡相關疾病的主要驅動因素。

熱量限制（CR），是指在不剝奪生物體必需營養素的情況，保證不發生營養不良，限制每日攝入的總熱量。目前，熱量限制是已知最有效的延長壽命非藥物干預手段，已在多種物種模型中證實。然而，熱量限制在人類中延長壽命的分子機制仍不完全清楚。

補體系統是先天免疫的重要組成部分，負責調節炎癥、維持組織穩態等，其通過經典、凝集素、代替途徑三條通路激活，最終匯聚于補體3（C3），C3被C3轉化酶切割，產生補體蛋白C3a（促炎）和C3b，調節炎癥反應。多項研究顯示，C3和C3a水平隨衰老顯著升高，且C3水平與長壽呈負相關。

以往研究顯示，肝臟是C3的主要合成部位，脂肪組織（包括脂肪細胞和巨噬細胞）也能局部產生C3，巨噬細胞激活是炎癥衰老的重要驅動因素，但尚不清楚巨噬細胞來源的C3在衰老中的作用機制。

2026年4月13日，美國耶魯大學醫學院研究團隊在"Nature Aging"期刊上發表了一篇題為" Exoproteome of calorie-restricted humans identifies complement deactivation as an immunometabolic checkpoint reducing inflammaging "的研究論文。

研究顯示，飯吃八分飽，可抑制補體系統中補體蛋白C3a，從源頭上降低衰老相關慢性炎癥，從而延緩衰老。動物模型證實，注射C3a中和抗體，僅需3天即可顯著降低炎癥水平，直接模擬熱量限制的抗炎延壽效果。

研究指出，未來，或可通過抑制C3a，來模擬熱量限制，實現無需節食的「熱量限制模擬、延長壽命」干預策略，研究解鎖了熱量限制延壽的核心密碼。

圖源：論文截圖

在這項研究中，研究團隊首先從人類出發，分析了美國CALERIE-II臨床試驗中42名健康中年人數據，他們進行了為期兩年的14%熱量限制干預。

血漿蛋白質組學分析發現，熱量限制顯著降低了補體蛋白C3a的水平，并顯著延緩了脂肪組織的蛋白質組學衰老，而對其他器官（如心臟、腎、肌肉等）影響不明顯，提示脂肪組織可能是熱量限制發揮抗衰老作用的關鍵器官。

進一步分析發現，隨著年齡增長，人類和小鼠體內C3a均顯著升高，但其主要來源并非肝臟，而是內臟脂肪組織。

單細胞測序發現，C3a主要來源于內臟脂肪組織中的一種特定巨噬細胞亞群：年齡相關巨噬細胞（AAM），這種細胞在老年小鼠的內臟脂肪中大量擴增，且不表達經典衰老標志物，通過C3a與其受體C3AR1的自分泌信號，激活ERK-STAT3炎癥通路，持續釋放促炎因子。

重要的是，在老年小鼠（相當于人類60歲）中進一步證實，直接向內臟脂肪注射C3a中和抗體，僅需3天即可顯著降低炎癥水平，并改善了免疫細胞功能，模擬了熱量限制的抗炎延壽效果。

此外，研究還發現，兩種已知可延長小鼠壽命分子，如FGF21過表達和PLA2G7的缺失，均能降低C3a水平，提示C3a是多種延壽干預的共同靶點。

抑制C3a可抑制炎癥衰老（圖源：論文截圖）

研究指出，目前，已有FDA批準的C3抑制劑（如pegcetacoplan）用于治療年齡相關性黃斑變性等疾病，未來有望被「老藥新用」用于延緩衰老，通過抑制C3a，來開發無需節食的模擬熱量限制、延長壽命的干預策略。

綜上，這項研究揭示了熱量限制延壽的核心密碼，證明了抑制C3a可用于減緩炎癥衰老，為開發「模擬熱量限制延壽」的抗衰老藥物提供了重要靶點。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s43587-026-01107-0

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