大藥企瘋狂折騰的皮下制劑！未來3-5年的百億級藍海！

　　 近年來羅氏、強生、默沙東等跨國藥企都在做一個極其同頻的動作，不遺余力地將王牌生物藥從靜脈輸液（IV）全面轉(zhuǎn)為皮下注射（SC）。

　　 為什么巨頭們都瘋狂押注這一給藥途徑的轉(zhuǎn)變？

　　 表面看，將耗時數(shù)小時的院內(nèi)吊水革命性縮短為幾分鐘居家一針，極大提升了患者體驗并降低了社會醫(yī)療成本。

　　 但拋開這層溫情外衣，實則是MNC應(yīng)對即將到來的專利懸崖、阻擊生物類似藥的最強商業(yè)陽謀。

　　 通過攻克高濃度/大體積制劑物理極限，綁定創(chuàng)新穿戴給藥微泵，再輔以精妙臨床法規(guī)橋接捷徑，MNC正試圖用極高藥械組合壁壘重塑產(chǎn)品生命周期！

　　 01

　　 生物類似藥，大藥企的反擊！

　　 當重磅生物藥面臨專利懸崖時，生物類似藥通常只能針對第一代靜脈輸注劑型仿制。

　　 所以MNC在核心專利到期前2-3年，利用資金和技術(shù)優(yōu)勢推出具有獨立制劑專利的皮下劑型，將醫(yī)生和患者遷徙到更便捷的皮下版本上，再次建立專利壁壘！

　　 強生的Darzalex是治療多發(fā)性骨髓瘤的超級重磅炸彈。初代的 IV 劑型不僅輸注時間長達數(shù)小時，且極易引發(fā)嚴重輸注相關(guān)反應(yīng)。

　　 強生極其敏銳地引入重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20）技術(shù)，開發(fā)了固定劑量的SC劑型。

　　 在關(guān)鍵臨床中，強生證明了SC療效非劣效于IV，將給藥時間從幾小時縮短到了3-5 分鐘，且IRR發(fā)生率大幅降低。如今，Darzalex的絕大部分銷售額已成功轉(zhuǎn)化為SC劑型。

　　 即便未來面臨仿制藥沖擊，患者和醫(yī)生也極難再退回到耗時耗力的靜脈輸液時代。

　　 02

　　 藥物+器械+輔料，聯(lián)合壁壘！

　　 高濃度皮下給藥面臨極高理化挑戰(zhàn)，如高黏度、易聚集、空化效應(yīng)等。

　　 MNC通過技術(shù)聯(lián)姻，打造藥械組合產(chǎn)品，將單一分子競爭升維到給藥體驗的壟斷。

　　 羅氏是全球最早洞察到這一戰(zhàn)略的先驅(qū)。為打破皮下注射常不能超2mL的限制，羅氏深度綁定了Halozyme公司的ENHANZE?技術(shù)（重組人透明質(zhì)酸酶）。

　　 這種酶能暫時溶解皮下組織物理屏障，羅氏成功將其王牌腫瘤藥赫賽汀和美羅華轉(zhuǎn)為了大體積SC注射。

　　 隨后，羅氏更進一步，推出Phesgo（帕妥珠單抗/曲妥珠單抗）復(fù)方SC制劑。將兩種單抗藥物與透明質(zhì)酸酶混在同一小瓶中，一針解決兩大靶點，這在制劑工藝和商業(yè)壁壘上達到了極高的境界。

　　 安進為了讓其降脂藥Repatha實現(xiàn)每月一次高劑量給藥，采用了西氏醫(yī)藥的 SmartDose 可穿戴大體積泵。

　　 患者只需把設(shè)備貼在腹部按一下按鈕，設(shè)備即可自動將高黏度藥液平穩(wěn)推入皮下。這種機電一體化的壁壘，讓仿制藥企望塵莫及。

　　 03

　　 觸達監(jiān)管，先發(fā)壁壘！

　　 最頂級的戰(zhàn)略是制定規(guī)則。

　　 面對皮下組織異質(zhì)性、高濃度流變學(xué)、微粒形成機制等全行業(yè)共性難題，羅氏、強生、默沙東、賽諾菲等頭部跨國藥企聯(lián)合組建了皮下藥物開發(fā)與給藥聯(lián)盟。

　　 他們匯集業(yè)界最強的大腦，共同研究基礎(chǔ)科學(xué)問題，更重要的是聯(lián)合游說和教育FDA/EMA等監(jiān)管機構(gòu)，推動制定更有利于生物藥SC劑型加速審批的行業(yè)標準和指導(dǎo)原則。

　　 如果把IV轉(zhuǎn)化為SC需重做長達數(shù)年的OS臨床試驗，那在商業(yè)上是完全不劃算的。

　　 MNC的高明之處在于，他們通過極強的法規(guī)運作能力，與監(jiān)管機構(gòu)（FDA/EMA）確立了PK/PD橋接的行業(yè)規(guī)則。

　　 面對即將到期的K 藥專利，默沙東在開展 K 藥皮下制劑的 3 期臨床試驗（如MK-3475A）時，并沒傻傻地等長達數(shù)年的OS數(shù)據(jù)，而巧妙采用PK非劣效作為主要終點。

　　 這種臨床捷徑是跨國藥企運用模型引導(dǎo)藥物開發(fā)（MIDD）的巔峰之作。

　　 04

　　 百億級的藍海機會點！

　　 在這場給藥途徑革命中，巨頭吃肉，賣水人同樣能賺得盆滿缽滿。

　　 結(jié)合MNC戰(zhàn)略布局和前沿底層技術(shù)，胖貓梳理出幾個極具爆發(fā)潛力的商業(yè)機會：

　　 機會點一：突破黏度魔咒的新型輔料與AI降黏設(shè)計

　　 誰能讓200mg/mL的抗體溶液依然像水一樣絲滑，誰就掌握了新一代大分子藥物的核心命脈！

　　 通過新型功能性輔料開發(fā)，尋找屏蔽蛋白質(zhì)疏水斑塊、打破異常靜電相互作用的小分子，或者通過AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)工程，在發(fā)現(xiàn)階段提前識別并突變易導(dǎo)致聚集的表面殘基，從基因?qū)用娼鉀Q高黏度問題。

　　 英國的 Arecor Therapeutics 憑借其專有的 Arestat? 技術(shù)平臺在業(yè)內(nèi)名聲大噪。該平臺通過專有的輔料組合，能在極高濃度下保持生物制劑的穩(wěn)定性和低黏度，目前已與多家 MNC 達成合作。

　　 機會點二：大體積可穿戴設(shè)備

　　 既然 2mL 以上的手推注射不現(xiàn)實，貼在肚子上的智能微型泵必將迎來井噴。大體積可穿戴注射器（On-body Delivery Systems, OBDS）是硬科技，要求設(shè)備兼顧低噪音、精密流速控制，并能克服高黏度阻力。

　　 Enable Injections開發(fā)的enFuse?給藥系統(tǒng)是大體積皮下注射的明星產(chǎn)品。該設(shè)備小巧隱蔽，利用彈性體泵技術(shù)，無需電池即可將多達25mL的高黏度生物藥平穩(wěn)注入皮下。

　　 最近，Apellis的補體靶向藥Empaveli以及賽諾菲均與 Enable 達成了深度合作。（《》）

　　 機會點三：皮下組織清道夫，新型滲透促進劑

　　 羅氏和Halozyme憑借重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20）吃盡了第一波紅利，該酶能暫時溶解皮下透明質(zhì)酸屏障，讓大體積藥液瞬間吸收。

　　 但這并非無解的專利死局！

　　 獨立于現(xiàn)有專利體系的新型酶類，如更安全、起效更快的改良型透明質(zhì)酸酶，或研發(fā)基于全新機制的促透劑是 是極具價值的突破口。

　　 韓國Alteogen開發(fā)了具有獨立專利的新型人類透明質(zhì)酸酶ALT-B4。

　　 由于其熱穩(wěn)定性更好且避開了Halozyme的專利，默沙東斥巨資將其用于藥王K藥的皮下制劑開發(fā)。

　　 機會點四：長效緩釋材料

　　 羅氏Pegasys（聚乙二醇干擾素）和Amgen的Neulasta（長效升白針），通過PEG化顯著增加了分子流體力學(xué)半徑，實現(xiàn)了長效皮下給藥。

　　 丹麥明星公司 Ascendis Pharma 獨創(chuàng)的TransCon平臺是一種創(chuàng)新的聚合物緩釋技術(shù)，藥物注射入皮下后，在生理pH和體溫下，聚合物載體會以極其可控的速率裂解，釋放出未經(jīng)任何修飾的活性原藥。

　　 其長效人生長激素Skytrofa已獲FDA批準，徹底改變了患兒每天挨針的痛苦，實現(xiàn)了每周一次的皮下給藥。

　　 機會點五：深耕IV轉(zhuǎn)SC的特色CDMO/CRO

　　 市場上大量擁有優(yōu)秀分子的Biotech根本沒有能力獨立完成高難度的SC劑型開發(fā)、復(fù)雜器械相容性測試及繁瑣法規(guī)橋接設(shè)計。

　　 具備一站式閉環(huán)能力的特色CDMO將脫穎而出，他們不僅要有極強的處方篩選能力，還要具備流體力學(xué)模擬測算平臺，并能提供專業(yè)的測試和 PK橋接臨床方案設(shè)計。

　　 總之，從靜脈的冰冷點滴，到皮下的溫柔一針，這創(chuàng)造出了極大的市場藍?？臻g！