Nature Neuroscience：徐天樂/李偉廣合作揭示恐懼記憶建立和消退的核心分子機制

編輯丨王多魚

排版丨水成文

趨利避害，是生存的本能。人們既能從經歷過的危險事件中“長記性”（恐懼記憶），也能在解除危險后的安全環境中逐漸“放下恐懼”（恐懼消退）。恐懼記憶在可變性（Lability）與穩定性（Stability）之間的動態平衡，對人類生存適應至關重要。

然而過度的、無法消退的恐懼記憶則是焦慮癥以及創傷后應激障礙（PTSD）的核心病理特征。既往研究認為，恐懼記憶儲存在被稱為印跡細胞（engram cell）的一小群興奮性谷氨酸能神經元中。近年來的研究提示，抑制性 γ-氨基丁酸（GABA）能神經元也參與記憶印跡的分配與調控。然而，抑制性神經元如何在分子層面影響記憶的“穩定”和“可變”，其機制尚不明確。

2026 年 3 月 31 日，上海交通大學醫學院松江研究院徐天樂教授、復旦大學腦科學轉化研究院李偉廣研究員作為共同通訊作者（博士后吳延嬌、谷雪，博士研究生孔雅蕾、楊朔為論文共同第一作者），在Nature Neuroscience上發表了題為：Neuropeptide Y co-opts neuronal ensembles for memory lability and stability 的研究論文。

該研究揭示了小鼠大腦腹側海馬 CA1（vCA1）區中表達神經肽 Y（NPY）的 GABA 能神經元在恐懼消退過程中被特異性招募，其釋放的 NPY 信號，通過兩種親和力不同且表達高度分離的受體（NPY1R 和 NPY2R），實現分階段協同調控恐懼記憶更新：早期促進恐懼消退的快速啟動，后期則穩定消退記憶。

印跡細胞（engram cell）由活動依賴性募集的興奮性主神經元亞群形成，而抑制性神經元則調控記憶的穩定性與不穩定性。目前尚不清楚特定類型的中間神經元是否優先參與決定記憶的最終命運。

在這項最新研究中，研究團隊以雄性小鼠的線索性恐懼記憶訓練與消退為模型，發現大腦腹側海馬 CA1（vCA1）區中表達神經肽 Y（Neuropeptide Y，NPY）的 GABA 能中間神經元通過快速 GABA 能抑制促進記憶獲取，并通過神經肽 Y 介導的慢速抑制促進消退。

具體表現為：隨著消退學習的推進，NPY+ 神經元鈣活動動態及 vCA1 區 NPY 釋放水平逐步升高，行為狀態從“恐懼激活”轉變為“恐懼抑制”。

進一步實驗證明，NPY 通過作用于分別表達 NPY1R 和 NPY2R 的兩個非重疊神經元亞群（前者調控消退早期快速階段，后者調控晚期慢速階段），必要且充分地控制記憶消退的速率與程度。

這些發現表明，中間神經元通過亞型特異性的慢速肽能抑制機制，直接調控印跡細胞的可塑性平衡——即不穩定性與穩定性之間的動態轉換。

神經肽 Y 通過其雙受體系統招募恐懼記憶（NPY2R）和消退記憶（NPY1R）印跡神經元集群，分別調控恐懼記憶的可變性與穩定性。

總的來說，這項研究為理解焦慮癥和 PTSD 等疾病的神經機制提供了新視角，相關疾病可能涉及 NPY 系統功能異常，導致恐懼記憶過度穩定而難以更新。在將來，或可通過藥物或神經調控技術精準調控“NPY→NPY1/2R”通路，在消退早期適度增強“NPY→NPY2R”通路，有助于提高記憶的可更新性；在后期階段調控“NPY→NPY1R”通路，可影響消退記憶的穩定程度。這些發現也為優化暴露療法等干預策略提供了新思路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02235-x