學(xué)科前沿 | 南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院韓峰課題組與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院合作團(tuán)隊(duì)揭示內(nèi)側(cè)韁核介導(dǎo)焦慮情緒發(fā)生的新機(jī)制

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南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院韓峰課題組與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院合作團(tuán)隊(duì)揭示內(nèi)側(cè)韁核介導(dǎo)焦慮情緒發(fā)生的新機(jī)制 PPS

南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院韓峰教授課題組聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院盧應(yīng)梅教授、美國(guó)芝加哥大學(xué)徐宇君教授在Neuron雜志上發(fā)表了題為“Molecular brake on firing pattern transitions in MHbChAT neurons to mediate nicotine withdrawal-induced anxiety”的研究成果。該研究以內(nèi)側(cè)韁核為切入點(diǎn)，圍繞焦慮障礙的電生理與分子機(jī)制開(kāi)展系統(tǒng)研究。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)韁核腹側(cè)區(qū)域乙酰膽堿能（vMHbChAT）神經(jīng)元的放電模式發(fā)生顯著轉(zhuǎn)變，這一變化在焦慮行為的產(chǎn)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，RNA結(jié)合蛋白Pum1通過(guò)調(diào)控T型鈣通道Cav3.1的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電模式，從而介導(dǎo)焦慮情緒的發(fā)生。該研究從神經(jīng)元放電模式的角度深化了對(duì)焦慮發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并為靶向神經(jīng)電活動(dòng)調(diào)控的精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

焦慮癥（anxiety disorders）是一類(lèi)以過(guò)度且持續(xù)的焦慮、恐懼及情緒調(diào)節(jié)異常為主要特征的精神疾病。焦慮癥患者通常需要長(zhǎng)期服藥，但現(xiàn)有的藥物——基于GABA受體激動(dòng)機(jī)制的苯二氮?類(lèi)等藥物，存在臨床局限性。這類(lèi)藥物雖然起效快，但因其作用靶點(diǎn)廣泛分布于全腦，不可避免地激活其他腦區(qū)的受體，從而引發(fā)共濟(jì)失調(diào)等副作用。更為嚴(yán)峻的是，長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐受性和藥物依賴。由此，闡明焦慮障礙發(fā)生的新病理機(jī)制，鑒定并驗(yàn)證具有高成藥性的新靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新型先導(dǎo)化合物，是滿足臨床需求的當(dāng)務(wù)之急。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合在體電生理與離體膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下vMHbChAT神經(jīng)元以強(qiáng)直放電為主；而在焦慮狀態(tài)下，這些神經(jīng)元簇狀放電顯著增強(qiáng)。進(jìn)一步通過(guò)光遺傳學(xué)誘導(dǎo)簇狀放電，可顯著加重小鼠焦慮樣行為。提示vMHbChAT神經(jīng)元放電模式的改變是驅(qū)動(dòng)焦慮情緒的重要神經(jīng)基礎(chǔ)。

在電生理機(jī)制層面，轉(zhuǎn)錄組測(cè)序聯(lián)合電生理記錄結(jié)果顯示，焦慮狀態(tài)下T型電壓依賴性鈣通道Cav3.1在內(nèi)側(cè)韁核中表達(dá)上調(diào)，并伴隨T型鈣通道電流增強(qiáng)，從而促進(jìn)神經(jīng)元進(jìn)入簇狀放電狀態(tài)。靶向vMHbChAT神經(jīng)元Cav3.1特異性敲低可有效減少簇狀放電并緩解焦慮樣行為，表明T型鈣通道Cav3.1在該過(guò)程中的關(guān)鍵作用。在分子機(jī)制層面，進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析提示RNA結(jié)合蛋白Pum1可能參與調(diào)控Cav3.1介導(dǎo)的焦慮相關(guān)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，Pum1可通過(guò)其保守的Pumilio同源結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合Cav3.1的mRNA并促進(jìn)其降解，從而抑制Cav3.1表達(dá)。而焦慮狀態(tài)下Pum1的降低解除對(duì)Cav3.1的抑制，導(dǎo)致其表達(dá)升高，進(jìn)而增強(qiáng)簇狀放電并促進(jìn)焦慮行為的發(fā)生。而在焦慮狀態(tài)下靶向vMHbChAT神經(jīng)元過(guò)表達(dá)Pum1可通過(guò)降低Cav3.1水平，減少異常簇狀放電，并顯著緩解焦慮樣行為。

該研究將焦慮的病理機(jī)制錨定于“神經(jīng)元放電模式”這一更基礎(chǔ)的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)層面，并首次揭示了Pum1–Cav3.1分子軸在其中的核心調(diào)控作用。這一原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)不僅突破了傳統(tǒng)“神經(jīng)遞質(zhì)失衡”理論的局限，更為抗焦慮創(chuàng)新藥物的研發(fā)開(kāi)辟了全新的靶標(biāo)定位——從“化學(xué)信號(hào)調(diào)節(jié)”走向“電生理節(jié)律修復(fù)”。未來(lái)，以Cav3.1通道和Pum1蛋白為代表的新型靶點(diǎn)，有望催生具備“高效、低毒”特征的新一代抗焦慮藥物，為臨床患者提供更安全有效的治療選擇，同時(shí)為中國(guó)在精神神經(jīng)類(lèi)藥物領(lǐng)域的原始創(chuàng)新提供重要的靶標(biāo)儲(chǔ)備。

該研究的通訊作者為南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院韓峰教授、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院盧應(yīng)梅教授和美國(guó)芝加哥大學(xué)徐宇君教授。該項(xiàng)目得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際（地區(qū)）合作研究項(xiàng)目和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“科技創(chuàng)新2030—重大項(xiàng)目”等項(xiàng)目資助。

原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00126-1

美編排版：童文靜

文章審核：宋抒昊 童文靜 羅琪

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