ALK 肺癌診療的關(guān)鍵誤區(qū)、真相及長生存的秘訣 | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：李慧教授、天喜、包大包

快速閱讀指引：

病例分享(約1200字，閱讀約3分鐘)

一位ALK陽性晚期肺癌患者的真實診療歷程，科普姑息手術(shù)的價值、二代靶向藥的長效獲益與耐藥后的序貫策略。

醫(yī)患對話(約3000字，閱讀約7分鐘)

患者“天喜”分享四年半的抗癌心路，如何從內(nèi)心焦慮到重拾信心。

·初治方案怎么選？“好藥先用”還是“二代序貫三代”？

·復(fù)查指標(biāo)稍有波動就是耐藥嗎？如何判斷真正的臨床進展？

在線答疑解惑(約1400字，閱讀約4分鐘)

解答關(guān)于化療效果不佳、胸腔積液處理、靶向治療后手術(shù)可能性、靶向藥物副作用（心肌損傷、高血壓）等具體問題。

在肺癌領(lǐng)域，ALK融合患者常被認(rèn)為是“不幸中的萬幸”。3月24日，南京天印山醫(yī)院（中國藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）胸部腫瘤內(nèi)科李慧教授與一名ALK融合患者，通過“病例解讀+病友對話”形式，為大家?guī)硪粓觥傲憔嚯x”的醫(yī)患互動，向觀眾們傳遞一些更加實用的科普知識。小編特整理出此次科普直播的全程精華內(nèi)容，旨在進一步拓寬ALK融合患者們的治療思路。

病例分享：從姑息手術(shù)到

序貫靶向的長生存之路

李慧教授：分享一例來自真實的ALK融合陽性晚期肺癌病例。患者是一位46歲男性，目前狀態(tài)非常好，完全像正常人一樣。此次入院，主要是為右肺下葉腺癌姑息術(shù)后四年余進行常規(guī)隨診和療效評估。他的診斷是右肺下葉腺癌術(shù)后，T4N0M1a（胸膜、兩肺）IVA期，EML4-ALK融合突變型，ECOG評分為1分。實際上，他的體能狀態(tài)極佳，甚至可評為0分。

回顧病史，患者在2021年體檢時就發(fā)現(xiàn)右肺有散在小結(jié)節(jié)，但當(dāng)時未予重視。直到2022年2月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)明顯增多、增大，這才進一步做了PET-CT檢查，結(jié)果提示右肺下葉周圍型病變，并伴有胸膜種植轉(zhuǎn)移。此時，病情已非早期。盡管手術(shù)根治的條件有待個體化評估，但該患者后續(xù)接受了胸腔鏡下的右肺原發(fā)灶切除。由于胸膜病灶無法完全清除，這在醫(yī)學(xué)上稱為“姑息手術(shù)”。事實證明，這次手術(shù)對他的良好預(yù)后很有價值。

借此病例，也想提醒患友兩點：一是體檢發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，即使沒有任何不適，也應(yīng)重視，借助醫(yī)生經(jīng)驗和AI技術(shù)，能更精準(zhǔn)地判斷良惡性；二是關(guān)于“胸膜侵犯”與“胸膜轉(zhuǎn)移”的區(qū)別。前者多見于手術(shù)切除后的病理報告，指病灶累及肺表面的臟層胸膜，是早期患者的一個高危復(fù)發(fā)因素；而后者則指在胸壁側(cè)的壁層胸膜上出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，一旦發(fā)生，分期即為IV期，往往意味著癌細(xì)胞已在此“生根發(fā)芽”，常合并胸腔積液。

患者術(shù)后病理報告顯示：浸潤性腺癌，中分化，最大徑1cm，以腺泡型為主，伴乳頭型成分（后者為不良預(yù)后因素）。此外，還存在臟層胸膜侵犯、脈管癌栓、氣腔播散（STAS）等高危因素，所幸切緣為陰性。免疫組化提示ALK（弱+），Ki-67（5%+）。分子病理（PCR法）檢測出EML4-ALK融合，ROS1、EGFR為野生型。最終明確診斷為右肺下葉腺癌IVA期（T4N0M1a），ECOG 1分。

2022年3月，患者啟動首次靶向治療，使用二代ALK抑制劑塞瑞替尼。該藥消化道副作用較常見。患者出現(xiàn)3級腹瀉（每日≥7次，需補液），后逐步減量至150mg qd，仍有間歇性1級腹瀉。盡管副作用明顯，但療效卻非常持久。在ASCEND-4研究中，一線塞瑞替尼的中位無進展生存期（PFS）為16.6個月，而該患者的PFS長達(dá)43個月以上，獲益遠(yuǎn)超常規(guī)數(shù)據(jù)，體現(xiàn)了ALK抑制劑治療的巨大潛力。

2025年11月，PET-CT提示兩肺及胸膜轉(zhuǎn)移灶代謝增高、病灶略大，評估為疾病進展。自11月23日起，患者換用阿來替尼600mg bid，耐受良好。一個月后復(fù)查胸部CT，顯示右肺中葉實性結(jié)節(jié)從8mm縮小至7mm，其余病灶穩(wěn)定。近期（2026年3月）復(fù)查，肺部結(jié)節(jié)依然很小，部分甚至消失，顱腦核磁未見異常，腫瘤標(biāo)志物亦正常，繼續(xù)口服阿來替尼即可。

這個病例帶來了幾點啟示：首先，對于晚期（IV期）肺癌，雖然大多數(shù)患者不具備手術(shù)條件，但在特定情況下（如病灶位置特殊、或經(jīng)系統(tǒng)治療后病情良好控制），經(jīng)過多學(xué)科團隊（MDT）審慎評估，部分患者仍可進行減瘤手術(shù)等局部治療，但絕非一概而論。其次，該患者二代靶向藥耐藥后，換用另一個二代藥仍取得良好控制，為臨床治療提供了新思路。當(dāng)然，如有條件，換用三代藥物也是很好的選擇。一項來自浙大一附院關(guān)于ALK抑制劑的多維度調(diào)查顯示，在多個ALK抑制劑中，阿來替尼評分中位列第一，體現(xiàn)了其在有效性和安全性方面的優(yōu)勢，為患者和醫(yī)生提供了更多選擇。

零距離對話：ALK患者的

抗癌心路與困惑解答

患者“天喜”：患肺癌晚期四年半時間，曾多發(fā)轉(zhuǎn)移，治療路上雖歷經(jīng)坎坷，但目前一切安好。能有如今的狀態(tài)，核心是專業(yè)的診療和耐心的醫(yī)生，再加上身邊抱團取暖的病友、支持我的家人。特別感謝主治醫(yī)生李慧教授，她專業(yè)且有愛心，同時也感謝四年半來熱心幫忙的病友，以及與癌共舞論壇熱心公益、給我提供諸多幫助的包大包版主，這些人身上的光芒一直照耀著我前行。最后我也給大家打打氣，我曾有骨轉(zhuǎn)、淋巴轉(zhuǎn)、腦轉(zhuǎn)，如今仍能安好地坐在這里，要堅信我們一定能長生存、越來越好，我也把“未來可期”四個字送給所有病友。

李慧教授：回顧“天喜”的病例，雖然病情經(jīng)歷了不少波折，但她的身上充滿朝氣，也深深感染了我們。

她的病史始于2021年10月。當(dāng)時CT發(fā)現(xiàn)左下肺近肺門處有一個4.1cm*3.8cm的占位，并已出現(xiàn)肺動脈受累，雙肺、肺門及縱隔淋巴結(jié)都有可疑轉(zhuǎn)移。后續(xù)PET/CT進一步確認(rèn)，腫瘤已轉(zhuǎn)移至頭顱、胸腰椎、縱隔淋巴結(jié)及雙肺，分期較晚。所幸，氣管鏡活檢病理確診為左肺下葉腺癌，且ALK基因斷裂陽性（占比64%），為靶向治療提供了機會。

最初，患者采用了“培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗”的化療方案，這是驅(qū)動基因陰性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。但三個周期后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)頭顱轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)進展。因此，自2022年1月起，治療方案調(diào)整為“塞瑞替尼450mg qd聯(lián)合貝伐珠單抗”。后因貝伐珠單抗導(dǎo)致頭痛等不良反應(yīng)，加之病情相對平穩(wěn)，便停用了貝伐珠單抗，改為塞瑞替尼單藥治療，并維持了約10個月。

在塞瑞替尼單藥治療期間，復(fù)查顯示腦部病灶有增有減，說明藥物仍然有效。然而，其帶來的2級嘔吐和腹瀉等副作用也日益成為困擾。由于治療有效，患者一直咬牙堅持，但最終還是因無法耐受，于2024年4月更換為阿來替尼600mg bid，并一直服用至今。同時，因存在骨轉(zhuǎn)移，患者規(guī)律使用地舒單抗進行骨保護治療。

此次來我院評估，主要是因為當(dāng)?shù)蒯t(yī)院近期復(fù)查頭顱MR后，提示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤較前增多，考慮病情進展，建議更換治療方案。患者帶著這個疑問，希望我們能明確腦部病灶的真實情況，判斷是否需要立即換藥。

醫(yī)生重新進行了評估：

肺部及骨轉(zhuǎn)移病灶：均控制穩(wěn)定，較基線明顯縮小。

腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原（CEA）等指標(biāo)水平非常低。

腦部病灶：這是本次評估的重點。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的核磁影像層厚較厚，可能遺漏微小病灶。而我院采用薄層掃描，圖像非常清晰。結(jié)果顯示，患者腦部確實存在散在的微小轉(zhuǎn)移灶，但都非常小且分散，并未位于大腦的重要功能區(qū)。患者本人也沒有出現(xiàn)因顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致的頭痛、噴射性嘔吐等癥狀。此外，在腦膜溝回處發(fā)現(xiàn)兩個極小的可疑點，但因既往影像層厚較厚，無法判斷是新發(fā)還是既往存在，因此醫(yī)生持謹(jǐn)慎態(tài)度。

綜合評估后，又與患者進行了充分溝通。考慮到當(dāng)前阿來替尼耐受性良好，且腦部微小病灶并未對生活質(zhì)量造成任何影響，我們決定暫不調(diào)整主要治療方案，繼續(xù)口服阿來替尼，并采取密切觀察的策略。如果后續(xù)確認(rèn)病灶為新發(fā)或有進展跡象，再考慮聯(lián)合其他藥物（如安羅替尼）或調(diào)整方案。

這種“讓子彈飛一會兒”的處理方式，是基于病灶微小且無臨床癥狀的客觀事實，為患者爭取了更從容的觀察與決策空間。兩個多月來，患者狀態(tài)保持良好，未出現(xiàn)病情明顯進展或生活質(zhì)量下降，后續(xù)再次復(fù)查時會持續(xù)跟進。

主持人：腦膜轉(zhuǎn)移被視為抗癌路上的“攔路虎”，當(dāng)你在經(jīng)歷這個坎坷時，自己的心態(tài)發(fā)生了哪些變化？有哪些建議或體會分享給其他病友？

患者“天喜”：其實，此前就診醫(yī)院的文字報告曾提示疑似腦腦膜轉(zhuǎn)移，我當(dāng)時特別害怕，一度崩潰。我和愛人開車回家的一個多小時里，他一直哭，我只能強裝鎮(zhèn)定進行安慰，說腦膜轉(zhuǎn)移有腰穿、Ommaya囊給藥等治療辦法，也相信自己一定能找到適合的大夫和方案。后來到李慧教授處就診，她給我吃了定心丸，表示目前情況還不至于造成多大傷害。她還詳細(xì)對比片子，那份對患者的重視感讓我差點落淚，對于患者而言，能被醫(yī)生重視就是最幸福的事，也真心希望各位病友都能遇到有愛心、肯傾聽、能站在患者角度考慮的好醫(yī)生。目前我沒有任何不適，沒有噴射性嘔吐、視物異常等癥狀，腦膜轉(zhuǎn)移也慢慢穩(wěn)定下來，覺得不去刻意想它，反而會更好。

患者“天喜”：目前ALK靶向藥已經(jīng)更新到第三代，病友群中一直有兩種相反的觀點：一種是“好藥先用，直接用三代藥把生存期拉滿”，另一種是“從二代啟用，序貫三代”，同時認(rèn)為二代藥物的生存質(zhì)量更高，幾乎所有新病友都在這兩個選擇里反復(fù)糾結(jié)。

請問李慧教授，對于ALK陽性患者，尤其是確診時就已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移的病友，初治方案到底應(yīng)怎么選？

李慧教授：這個問題很有代表性，臨床中也常遇到患者咨詢，指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是重要參考。三代藥剛出現(xiàn)時，關(guān)于用藥模式有很多爭議，有人認(rèn)為“1+2+3”累積用藥時間更長，但后續(xù)探索發(fā)現(xiàn)，直接用三代藥效果可能更好。目前二代、三代ALK抑制劑療效都很好，例如阿來替尼、恩沙替尼等藥物，單藥病情控制平均時間約二三年，中國人群數(shù)據(jù)更長，二代藥對顱內(nèi)病灶控制也能達(dá)到四年左右，先?二代藥，后續(xù)治療空間也很充足。

但初治選擇需綜合考量：一是基礎(chǔ)疾病，比如有三高、脂肪肝的患者，洛拉替尼有高脂血癥風(fēng)險，這類情況可能優(yōu)先推薦二代藥；二是經(jīng)濟條件，治療是長期過程，醫(yī)保報銷后仍需考慮自身承受能力；三是藥物特性，三代藥入腦濃度高，對腦轉(zhuǎn)移優(yōu)勢明顯，但神經(jīng)毒性、心血管風(fēng)險也更高，有相關(guān)基礎(chǔ)病的老年患者，可能更適合二代藥。

此外，長期用藥的副作用耐受性也很關(guān)鍵，藥物可及性也需考慮。如果患者年輕，合并ALK V3亞型或TP53共突變，有明確數(shù)據(jù)表明三代藥更有優(yōu)勢，可優(yōu)先考慮。二代藥中，恩沙替尼不適合肝功能不佳者，布格替尼需避開有間質(zhì)性肺病基礎(chǔ)的患者。

三代洛拉替尼有“3+X”模式，排除高血脂等禁忌后使用，CROWN研究顯示其5年P(guān)FS超過60%，中位PFS預(yù)計可能達(dá)8年，甚至更久，比“2+3”模式累積的7年左右疾病控制時間更長。但也有人更傾向“2+3”模式，因為二代藥如阿來替尼，能讓患者保持較好生活質(zhì)量，不少人可重返工作崗位。

所以，用藥選擇沒有絕對標(biāo)準(zhǔn)，需個體化考量，醫(yī)生會綜合多方面因素，同時患者的訴求也很重要。現(xiàn)在的治療不再是醫(yī)生單方面決策，會有多學(xué)科討論，充分尊重患者意愿，既要提高腫瘤生存率，也要重視患者生活質(zhì)量，推動腫瘤治療向慢病化發(fā)展。

患者“天喜”：對于所有吃靶向藥的病友，每次復(fù)查都會提心吊膽，最怕聽到“耐藥”或“進展”。很多病友看到腫瘤標(biāo)志物稍微上漲，或者CT提示病灶增大1-2毫米，變得很焦慮，甚至猶豫要不要換藥。請問，到底什么樣的變化，才是臨床上真正的耐藥進展？

李慧教授：這個問題在臨床中非常典型，評價疾病進展有明確的客觀標(biāo)準(zhǔn)。臨床判斷耐藥進展，核心是病灶增大20%且絕對值增加5毫米，并非輕微變化就屬于進展。還有假性進展的情況，例如做過放療后，腫瘤或淋巴結(jié)可能因炎癥因素，在影像上看似增大，并非真正耐藥。

針對腫瘤標(biāo)志物稍漲、CT病灶輕微增大的情況，若CT提示疾病穩(wěn)定，臨床大多建議繼續(xù)觀察，不會立即換藥。不同腫瘤的倍增時間不同，小細(xì)胞肺癌倍增時間約30天，若出現(xiàn)腫瘤指標(biāo)升高，即便影像不明顯，也需更早干預(yù)；而ALK陽性腺癌的倍增時間約120-180天，病灶僅增大1-2毫米，未達(dá)到上述進展標(biāo)準(zhǔn)，無需急于換藥。

病友無需過度焦慮，若僅指標(biāo)輕微升高、影像無明顯變化，可適當(dāng)觀察，盡量將當(dāng)前藥物的作用發(fā)揮到極致，反而能拉長總生存期。就像“天喜”的病例，腦部病灶小且無癥狀，完全有時間和空間做好后續(xù)處理，不必急于干預(yù)。

在線答疑解惑

問：患者為ALK融合，在化療后病灶卻出現(xiàn)增大，這是什么原因？存在200-300ml胸腔積液，是否需要引流或注射貝伐珠單抗？

李慧教授：ALK融合患者并非化療效果一定就好，早年塞瑞替尼對照標(biāo)準(zhǔn)化療的研究顯示，ALK抑制劑有明顯獲益，化療對這類有靶點的患者療效有限。臨床主張“有靶打靶”，通過ALK抑制劑的組合或序貫用藥，很多患者可長期豁免化療，獲得良好療效。但化療并非完全無效，若患者長期使用ALK抑制劑后耐藥，化療可作為后續(xù)選擇，例如ALK抑制劑耐藥后，有研究探索貝伐珠單抗+免疫+化療的聯(lián)合方案，但該方案并非適合所有人，需結(jié)合個體情況判斷。

關(guān)于200-300ml胸腔積液，教授表示，若積液長期維持在該量，對生活質(zhì)量影響不大，不會導(dǎo)致明顯呼吸不暢，可暫時觀察，無需立即引流或注射貝伐珠單抗。引流、貝伐珠單抗注射等治療惡性胸腔積液的方法雖有效，但需結(jié)合患者整體病情判斷時機，不必急于干預(yù)。

問：患者為26歲，ALK融合+肝轉(zhuǎn)移，ki-67為30%+，服用布格替尼5個月，目前各方面均穩(wěn)定，兩個月復(fù)查一次，腫瘤一次比一次縮小，是否可以評估進行手術(shù)？

李慧教授：能否手術(shù)需結(jié)合肝臟腫瘤負(fù)荷判斷，目前不清楚肝臟病灶大小及服藥后的縮小程度，且不推薦所有患者都進行手術(shù)。患者僅26歲，后續(xù)治療路很長，手術(shù)決策需謹(jǐn)慎，需經(jīng)過充分評估和多學(xué)科討論。當(dāng)前患者服用布格替尼治療有效，建議繼續(xù)觀察一段時間。

若肝臟轉(zhuǎn)移病灶較多，不建議手術(shù)；且肝臟血供豐富，手術(shù)需暫停ALK-TKI藥物，可能導(dǎo)致病灶反彈或爆發(fā)性增長，對患者不利。無需盲目追求手術(shù)，可將靶向治療作為慢病管理，待肝臟病灶縮小至理想狀態(tài)后，可結(jié)合介入、射頻消融等局部治療控制肝臟病灶，再討論肺部原發(fā)灶的手術(shù)可能性。

問：患者為ALK融合+腦轉(zhuǎn)移，服用洛拉替尼75毫克后腦部進展，采用射波刀治療，洛拉替尼加量至100毫克，復(fù)查時出現(xiàn)頭暈、血壓高癥狀，會是洛拉替尼的副作用嗎？

李慧教授：該癥狀可能是洛拉替尼加量后的副作用。洛拉替尼入腦率較高，容易引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥，患者加量至100毫克后出現(xiàn)頭暈、血壓高，大概率與劑量增加有關(guān)，可能無法耐受該劑量。臨床需在療效與副反應(yīng)間尋找平衡，可嘗試逐漸減量；若射波刀治療后評估腦部病灶控制良好，甚至無活性，更可將洛拉替尼劑量調(diào)回至75毫克。

問：已經(jīng)采用培美+鉑類+貝伐珠單抗進行了3次治療，但患者的血小板已經(jīng)低到了37，是否可以去掉鉑類藥物？是否需要必須滿4次才可以去掉？

李慧教授：患者血小板37已屬于3級血液學(xué)毒性，該方案中對血小板影響較大的是卡鉑。針對這種情況，有兩種解決思路，且無需強制完成4個治療周期，需先評估病情：若病情控制穩(wěn)定，可直接去掉卡鉑；若病情控制未達(dá)預(yù)期，需繼續(xù)完成1個周期治療，可選擇卡鉑減量（按規(guī)范需減量），或換用順鉑。順鉑對血小板影響較小，但對肝腎功能要求更高，惡心嘔吐等副反應(yīng)更明顯。建議先評估，再決定第四個周期是否需保留鉑類，若療效理想，后續(xù)維持治療可去掉卡鉑；若需保留，可選擇卡鉑減量或換用順鉑。

問：服用洛拉替尼半年的時間，出現(xiàn)心肌損傷，是否為藥物引起的不良反應(yīng)？是否可以更換其他靶向藥物？

李慧教授：洛拉替尼本身存在心血管風(fēng)險，其不僅會引發(fā)高脂血癥，還會抑制ALK、ROS1，導(dǎo)致離子通道阻滯，誘發(fā)心肌損傷，需先排除其他可能引起心肌損傷的因素，才能判斷是否與藥物相關(guān)（臨床醫(yī)生會進行規(guī)范篩查明確關(guān)聯(lián)性）。若確診與洛拉替尼相關(guān)，需根據(jù)心肌損傷評級處理：若損傷較輕，可先嘗試減量觀察；若損傷較嚴(yán)重，長期會影響生活質(zhì)量，建議停藥并調(diào)整方案，必要時更換靶向藥物。

結(jié)束語

在直播最后，患者“天喜”總結(jié)道，特別感謝李慧教授和主持人包大包版主。作為ALK患者，病友們非常開心能有機會聽到此次科普，也特別希望以后能有更多機會一起學(xué)習(xí)、交流。

李慧教授總結(jié)道：很榮幸跟與大家分享了醫(yī)生實戰(zhàn)過程中的一些病例，也給大家提供了一些啟示。具體到每位患者，仍需個體化對待，每一位患者都值得被尊重，作為醫(yī)生，也會仔細(xì)斟酌治療方案是否完全符合患者的個體特性。如果大家有更詳細(xì)的咨詢需求，可以通過后臺或門診進一步咨詢，祝愿大家身體健康。

李慧 教授

南京天印山醫(yī)院

出診時間：

每周二全天 胸部腫瘤內(nèi)科專家門診

胸部腫瘤內(nèi)科副主任

主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士

中國藥科大學(xué)碩士生導(dǎo)師

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）老年腫瘤防治專委會委員兼秘書

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專家委員會委員

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會委員

江蘇省免疫學(xué)會中醫(yī)藥免疫學(xué)專委會委員

江蘇省社會辦醫(yī)腫瘤康復(fù)專委會委員

江蘇省老年學(xué)會中西醫(yī)結(jié)合診療專委會委員

南京自然醫(yī)學(xué)會中西醫(yī)整合腫瘤分會委員

《臨床腫瘤學(xué)雜志》、《International Open Medical Journal》編委

以主要研究者參與國內(nèi)外新藥臨床研究80 多項；以第一作者發(fā)表核心期刊和SCI 文章十余篇，參編專著 2 項；獲院內(nèi)和CSCO基金多項；

2022年作為主要完成人之一獲江蘇省抗癌協(xié)會科學(xué)技術(shù)三等獎。

與癌共舞公眾號及網(wǎng)站及APP上發(fā)表的文章及討論僅代表作者或發(fā)帖人個人觀點，不代表平臺立場。

與癌共舞公眾號文章經(jīng)醫(yī)學(xué)編輯和版主審核，具有明顯謬誤和不良引導(dǎo)的文章將禁止發(fā)表。