港大團隊發現：首個獲批治療脂肪肝的藥物，還能有效治療相關肝癌

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

代謝功能障礙相關脂肪肝病（MASLD），是全球最常見的慢性肝病，影響著全球約25%的人口，MASLD可進一步發展為脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化甚至肝癌。MASLD/MASH已成為肝癌的重要病因之一，數據顯示，約每年約有3%的MASLD患者進展為肝細胞癌。

在治療方面，盡管免疫檢查點抑制劑在晚期肝癌治療中取得了突破性進展，但臨床研究顯示，MASH相關肝癌患者對免疫治療的應答并不理想。

Resmetirom（瑞美替羅），是2024年獲批的全球首個THRβ（甲狀腺激素受體β）激動劑，用于治療MASH及肝纖維化。然而，尚不清楚其在MASH相關肝癌中的療效。

近日，香港大學研究團隊在"Hepatology"期刊上發表了一篇題為" Repurposing Resmetirom suppresses MASH-associated hepatocellular carcinoma, with mechanistic implications of MDK/LRP1-mediated metabolic reprogramming and immunosuppression "的研究論文。

研究顯示，已獲FDA批準用于治療MASH的藥物Resmetirom，可通過靶向MDK/LRP1信號軸，顯著抑制MASH相關肝癌的發展，為MASH相關肝癌提供了「老藥新用」的治療策略。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊構建了多種臨床前小鼠模型，并結合單細胞RNA測序等技術，系統繪制了從MASH、肝纖維化到肝癌發生過程中的細胞與轉錄組動態圖譜，分析了Resmetirom治療MASH相關肝癌的潛力。

結果發現，在多種MASH相關肝癌小鼠模型中，Resmetirom治療不僅顯著減輕了肝臟脂肪變性，還能顯著降低腫瘤負荷，展現出"一箭雙雕"的優勢。

單細胞測序顯示，肝星狀細胞與異常增生肝細胞中高表達的MDK蛋白，并通過與巨噬細胞表面LRP1受體結合，誘導腫瘤相關巨噬細胞向M2型極化，形成免疫抑制微環境，促進腫瘤進展。

值得注意的是，Resmetirom治療可顯著降低MDK表達，并恢復THRβ和脂解相關基因的水平，通過靶向MDK/LRP1發揮雙重作用：一方面改善肝臟脂質代謝異常，抑制脂肪生成、促進脂解；另一方面阻斷腫瘤相關巨噬細胞向M2型極化，逆轉腫瘤免疫抑制微環境。

此外，研究還發現，MDK抑制劑與Resmetirom聯合使用，可協同抑制腫瘤生長，顯示出更強的抗腫瘤效果，其治療效果優于單一藥物。

圖：論文截圖

臨床數據分析顯示，人類肝癌組織中MDK高表達，與非病毒性、非酒精性肝癌患者的無復發生存期縮短顯著相關，提示MDK是MASH相關肝癌的潛在治療靶點。

研究團隊指出，鑒于Resmetirom已獲批上市，這一發現有望快速轉化臨床應用，為MASH相關肝癌這一缺乏有效治療手段的疾病提供了潛在治療方案。

參考文獻：

https://journals.lww.com/10.1097/HEP.0000000000001675

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