早期診斷開啟希望之門，對因藥物重塑治療版圖：黎勵(lì)文教授詳解ATTR-CM管理新進(jìn)展

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黎勵(lì)文教授從臨床視角，結(jié)合國內(nèi)外指南共識，深度解析早診早治是改善ATTR-CM患者預(yù)后的關(guān)鍵路徑。

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變（transthyretin amyloid，ATTR）是一種因轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）穩(wěn)定性下降、錯(cuò)誤折疊并沉積所導(dǎo)致的系統(tǒng)性淀粉樣變性，主要累及心臟與周圍神經(jīng)[1，2]。由于臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，ATTR長期以來面臨嚴(yán)重的漏診、誤診和延遲診斷困境——從癥狀出現(xiàn)到明確診斷往往耗時(shí)數(shù)年，而這段被延誤的時(shí)間，正是患者從可干預(yù)的早期階段滑向不可逆心力衰竭的黃金窗口期。近年來，隨著無創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和多款對因治療藥物的問世，ATTR的診療格局正在發(fā)生深刻變革。早期診斷意味著什么？對因治療究竟能帶來怎樣的臨床獲益？臨床醫(yī)生又該如何在錯(cuò)綜復(fù)雜的臨床表現(xiàn)中抽絲剝繭，抓住最佳干預(yù)時(shí)機(jī)？帶著這些問題，我們特邀廣東省人民醫(yī)院黎勵(lì)文教授，結(jié)合最新指南共識與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，深度解析轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）的早期診斷策略與治療進(jìn)展。

Q1：我們知道，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變（ATTR）是持續(xù)進(jìn)展性疾病，診斷滯后會(huì)嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，請您結(jié)合ATTR的疾病特點(diǎn)、最新指南和專家共識中的相關(guān)推薦，談?wù)勗缙谠\斷與早期治療在改善這類患者預(yù)后中的重要性？

黎勵(lì)文教授：

ATTR-CM是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白變異所致，其病理本質(zhì)為淀粉樣物質(zhì)在心臟和心外組織中不斷沉積，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行性受損。心臟受累在ATTR患者中極為普遍，約50%~80%的患者會(huì)出現(xiàn)心臟損傷，且是決定患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵因素[2]。在未被及時(shí)診斷和治療的情況下，患者心功能會(huì)逐漸惡化，生活質(zhì)量顯著下降。遺傳型與TTR基因突變相關(guān)，患者確診后中位生存期約為2.5至3.5年；野生型與年齡增長密切相關(guān)，診斷后中位生存期約為3.5至5年[1]。這一數(shù)據(jù)凸顯了疾病本身的致命性，也折射出診斷滯后帶來的嚴(yán)重后果。

近年來，隨著多種對因治療藥物的問世，ATTR-CM的早期干預(yù)已成為現(xiàn)實(shí)。現(xiàn)有對因治療的本質(zhì)是“延緩疾病進(jìn)展”，因此啟動(dòng)治療越早，患者的心血管獲益越大。既往臨床研究證實(shí)，與安慰劑相比，從治療首月起使用TTR穩(wěn)定劑（Acoramidis）的患者，其心血管死亡與住院累積事件顯著減少，且隨著治療時(shí)間延長，獲益更為顯著。至第30個(gè)月時(shí)，每100例接受對因治療的患者，其心血管事件[心血管相關(guān)死亡（cardiovascular-related mortality，CVM）或復(fù)發(fā)性心血管相關(guān)住院事件（cardiovascular-related hospitalization，CVH；含首次及后續(xù)CVH、緊急心衰就診）]可減少53次[3]。這一數(shù)據(jù)有力證明，早期啟動(dòng)對因治療能夠更有效地延緩病情進(jìn)展，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，為患者帶來更優(yōu)的遠(yuǎn)期預(yù)后。

然而，臨床上需要警惕的是，一旦患者進(jìn)入不可逆的心功能損傷階段，治療的獲益將極為有限。當(dāng)患者在6分鐘步行測試中行走距離不足100~150米，伴有N末端B型鈉尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平>8500 pg/mL，以及估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）顯著下降時(shí)，即使啟動(dòng)對因治療，藥物治療效果可能有限，患者可能需要考慮心臟移植評估或姑息治療[4]。

美國心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）最新發(fā)布的ATTR-CM指南明確指出，最佳治療時(shí)機(jī)是在癥狀出現(xiàn)后、尚未發(fā)生嚴(yán)重的終末器官功能障礙之前，從而避免終末器官功能不可逆的損傷[4]。指南推薦適合接受對因治療的人群為：經(jīng)放射性核素顯像確診為ATTR-CM或組織活檢證實(shí)存在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣沉積；存在心力衰竭臨床病史；紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為I~Ⅲ級；癥狀越輕微，意味著患者處于疾病更早期階段，此類患者接受對因治療的獲益最為顯著[4]。

因此，對于ATTR-CM患者，實(shí)現(xiàn)早期診斷和早期干預(yù)，是保留心功能、改善生活質(zhì)量、延長生存期的關(guān)鍵所在。這不僅要求臨床醫(yī)生提升對該病的識別與診斷能力，更需要在確診后樹立積極啟動(dòng)對因治療的治療理念，以最大限度地延緩疾病進(jìn)展，改善患者預(yù)后。

Q2：正如您剛才所說，早期診斷ATTR-CM是改善預(yù)后的關(guān)鍵一步。最新指南和專家共識中也強(qiáng)調(diào)了綜合評估多種臨床表現(xiàn)與輔助檢查的重要性。能否請您結(jié)合指南和專家共識的相關(guān)推薦，分享一下您在臨床工作中推動(dòng)早期診斷的具體策略和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)？

黎勵(lì)文教授：

ATTR的臨床表現(xiàn)非常多樣且缺乏特異性，這正是導(dǎo)致疾病診斷延遲的主要原因。特別是野生型ATTR-CM，在我國存在嚴(yán)重的漏診、誤診以及延遲診斷問題，直接導(dǎo)致患者治療延誤和預(yù)后不佳[5]。既往國內(nèi)外指南多基于單一臨床表現(xiàn)提供診療指導(dǎo)，而今年我們發(fā)表的《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多學(xué)科協(xié)作篩查與診斷路徑專家共識》，首次提出了一套更貼近我國臨床實(shí)際的多學(xué)科系統(tǒng)管理策略，有利于推動(dòng)ATTR的早期篩查和規(guī)范診療[5]。

由于ATTR是系統(tǒng)性疾病，患者常就診于不同科室。專家共識強(qiáng)調(diào)，臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)詢問患者的臨床表現(xiàn)、疾病史和家族史。這需要加強(qiáng)臨床醫(yī)生基本理論、基本知識和基本技能的培訓(xùn)。在診斷路徑上，建議首先綜合評估患者心臟內(nèi)外的癥狀，識別ATTR高危臨床情況。

這些高危因素包括[5]：患者有ATTR家族史或不明原因疾病家族史，家族內(nèi)出現(xiàn)過快速進(jìn)展性多發(fā)性神經(jīng)病、心力衰竭、心原性猝死及心律失常等情況；無癥狀TTR致病基因突變攜帶者，一旦發(fā)現(xiàn)先證者，應(yīng)按照指南建議進(jìn)行家系篩查；不明原因的心力衰竭，特別是射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者；原因不明的左心室肥厚；年齡≥65歲的老年患者，若合并低流速、低壓力階差的主動(dòng)脈瓣狹窄或嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄，應(yīng)進(jìn)行ATTR-CM篩查；患者存在心臟外表現(xiàn)，如不明原因的慢性進(jìn)行性神經(jīng)病變，包括腕管綜合征、椎管狹窄，或肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等病變表現(xiàn)，尤其對特定治療無應(yīng)答時(shí)需進(jìn)一步檢查。

專家共識推薦了ATTR警示征的評估[5]。以心臟表現(xiàn)為主者，若存在不明原因的左心室任何部位室壁厚度≥12毫米，且合并至少一條ATTR-CM警示征，應(yīng)懷疑ATTR-CM可能。這些警示征包括：心電圖QRS波電壓與心室肥厚不匹配的非高電壓或低電壓表現(xiàn)；心電圖存在心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常；持續(xù)性的低水平利鈉肽或肌鈣蛋白升高；患者既往有高血壓病史但現(xiàn)在血壓正常甚至低血壓；出現(xiàn)蛋白尿等。以神經(jīng)表現(xiàn)為主者，若排除糖尿病等常見病因所致的慢性進(jìn)行性感覺或感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，且合并至少一條遺傳型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病（hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy，ATTRv-PN）警示征，應(yīng)懷疑ATTRv-PN可能。

圖：ATTR-CM和ATTRv-PN警示征評估[5]

在確診路徑上，共識明確建議遵循“先無創(chuàng)，后有創(chuàng)”原則[5]。主要檢查手段包括生物標(biāo)志物測定、無創(chuàng)多模態(tài)影像學(xué)檢查、組織活檢和基因檢測。當(dāng)放射性核素骨顯像顯示心肌對99锝的攝取量達(dá)到2級或3級，同時(shí)血液游離輕鏈、血清或尿蛋白免疫固定電泳未檢測出單克隆抗體，且超聲心動(dòng)圖或心臟磁共振檢查存在典型心臟淀粉樣變性特征時(shí)，可診斷ATTR-CM。若放射性核素骨顯像無法明確診斷，可通過組織活檢確診，病理診斷仍是金標(biāo)準(zhǔn)。確診后還應(yīng)完成分型及多器官受累評估，并開展家系篩查和長期隨訪。

美國ACC最新指南也為ATTR-CM早期診斷提供了清晰的臨床路徑，與國內(nèi)專家共識相近。在游離輕鏈分析時(shí)，ACC指南建議使用κ和λ游離輕鏈的比值而非絕對水平，并需警惕腎功能不全患者可能出現(xiàn)κ/λ比值升高。因此，即使出現(xiàn)游離輕鏈升高，也不能據(jù)此直接排除ATTR，需要綜合多方面因素進(jìn)行判斷[4]。這對我們的臨床實(shí)踐具有借鑒意義。

為實(shí)現(xiàn)ATTR早期診斷，專家共識還建議完善以心血管內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科為核心的多學(xué)科協(xié)作診療機(jī)制，逐步建立ATTR分級篩查、診斷及轉(zhuǎn)診機(jī)制，充分發(fā)揮不同級別醫(yī)院與專病中心的協(xié)同作用。唯有通過系統(tǒng)性綜合評估，才能克服ATTR臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，實(shí)現(xiàn)早期精準(zhǔn)診斷，為后續(xù)對因治療贏得寶貴時(shí)間。我們也相信，隨著人工智能（artificial Intelligence，AI）的應(yīng)用，未來AI算法可能輔助檢查，助力ATTR-CM的早期診斷。

圖：ATTR多學(xué)科協(xié)作篩查與診斷路徑圖[5]

Q3：最后，能否請您介紹一下ATTR治療的核心要點(diǎn)，以及現(xiàn)有對因治療藥物的作用機(jī)制與主要的循證證據(jù)？

黎勵(lì)文教授：

美國ACC指南對ATTR-CM的治療進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)，包括心衰的優(yōu)化管理和針對淀粉樣蛋白沉積這一核心病因的治療[4]。在心衰優(yōu)化管理方面，由于ATTR-CM的疾病特征，傳統(tǒng)治療射血分?jǐn)?shù)下降、輕度下降或保留的心衰藥物，其使用需要格外謹(jǐn)慎和個(gè)體化。利尿劑是緩解淤血癥狀的基礎(chǔ)用藥，但對于ATTR-CM患者，必須警惕過度利尿可能導(dǎo)致低血壓、低灌注和腎功能惡化。β受體阻滯劑在射血分?jǐn)?shù)降低心衰（左室射血分?jǐn)?shù)≤40%）患者，或房顫需要控制心室率時(shí)可以考慮使用，但需密切監(jiān)測心率、血壓和臨床癥狀變化。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）可能對射血分?jǐn)?shù)輕度降低或保留的心衰患者有益。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid antagonist，MRA）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑在緩解淤血和保護(hù)腎功能方面顯示出潛力，但目前仍缺乏隨機(jī)對照多中心雙盲研究證實(shí)其是否適用于所有ATTR-CM患者。

除了心衰癥狀控制外，針對TTR蛋白沉積的對因治療藥物的出現(xiàn)，無疑是ATTR-CM治療領(lǐng)域的重大突破。目前對因治療藥物主要包括TTR穩(wěn)定劑、沉默劑和清除劑三大類。

TTR穩(wěn)定劑以氯苯唑酸為代表，其作用機(jī)制是通過穩(wěn)定TTR的四聚體結(jié)構(gòu)，有效減少TTR解離和淀粉樣物質(zhì)沉積。ATTR-ACT研究結(jié)果顯示，氯苯唑酸能夠有效降低ATTR-CM患者的全因死亡率和心血管相關(guān)住院率[6]。

TTR沉默劑通過促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)TTR的mRNA降解，減少TTR蛋白的產(chǎn)生，從而降低血清TTR水平和減少組織中TTR沉積。基因沉默方法包括小干擾RNA和反義寡核苷酸類藥物。代表藥物如Vutrisiran，依普隆特生鈉?等。其中，Vutrisiran采用小干擾RNA技術(shù)作用于肝臟，從源頭上減少轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白合成。HELIOS-B研究證實(shí)該藥物能有效降低ATTR-CM患者全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[7]。依普隆特生鈉?則是反義寡核苷酸藥物，既往研究顯示其可顯著降低ATTR-PN患者血清TTR濃度，減輕神經(jīng)病變損傷，提高生活質(zhì)量[8]。目前正在進(jìn)行的CARDIO-TTRansform Ⅲ期全球多中心臨床研究將評估依普隆特生鈉?治療ATTR-CM患者的療效和安全性。

盡管這些藥物在臨床試驗(yàn)中顯示顯著療效，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)[4]。首先，如何根據(jù)患者具體情況選擇最合適的藥物和劑量，目前仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。不同患者對藥物反應(yīng)存在差異，部分可能出現(xiàn)耐藥或副作用，這要求臨床醫(yī)生具備豐富經(jīng)驗(yàn)和藥物學(xué)知識，為患者制定個(gè)體化治療方案。其次，TTR穩(wěn)定劑和沉默劑常規(guī)聯(lián)合其他治療方法的循證證據(jù)不足。此外，目前還缺乏明確的療效評估與藥物調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)，使臨床在面對病情變化時(shí)缺乏清晰治療路徑。最后，現(xiàn)有藥物均無法逆轉(zhuǎn)已沉積在器官和組織中的淀粉樣物質(zhì)，對已出現(xiàn)嚴(yán)重心肌損害和器官功能障礙的患者療效有限。未來，單克隆抗體類TTR清除劑等治療手段，或?qū)⑦M(jìn)一步豐富治療方法，為患者帶來更多希望。

小結(jié)

黎勵(lì)文教授的分享讓我們深刻認(rèn)識到，ATTR-CM雖然兇險(xiǎn)，但并非無計(jì)可施——早期診斷是打開治療之門的鑰匙，而對因治療則是延緩疾病進(jìn)展、保留心功能的關(guān)鍵。從TTR穩(wěn)定劑的循證積累到基因沉默技術(shù)的突破性進(jìn)展，從多學(xué)科協(xié)作的系統(tǒng)構(gòu)建到個(gè)體化治療方案的精細(xì)制定，臨床醫(yī)生手中可用于對抗ATTR-CM的武器正在不斷豐富。然而，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存：如何在高危人群中建立有效的篩查機(jī)制？如何在面對異質(zhì)性臨床表現(xiàn)時(shí)保持足夠的臨床警覺？這些問題都需要我們不斷探索。

專家簡介

黎勵(lì)文教授

• 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師
  

• 廣東省人民醫(yī)院、廣東省心血管病研究所心內(nèi)三科行政主任，心衰中心主任
  

• FACC，F(xiàn)ESC
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)心肌病學(xué)組委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)罕見心血管疾病學(xué)組委員
  

• 中國健康促進(jìn)與教育協(xié)會(huì)心肺血管健康分會(huì)常委
  

• 中國疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染性疾病預(yù)防控制中心“心力衰竭全程管理中心工作委員會(huì)”副秘書長
  

• 國家心血管病專家委員會(huì)心力衰竭專委會(huì)常委
  

• 國家衛(wèi)健委健康科普專家?guī)斐蓡T
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)主任委員
  

• 廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭及代謝性心血管疾病專委會(huì)主任委員
  

• 廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管病醫(yī)防融合分會(huì)主任委員
  

• 廣東省抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤心臟病學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主委

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識. 中華心血管病雜志，2021，49(04): 324-332.
[2]國家衛(wèi)健委.轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性診療指南（2025）.https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202507/5b3f41180a42465eb9eec34597bacaf2.shtml.
[3]Masri A, Judge DP, Ruberg FL, et al. Effect of Acoramidis on Recurrent and Cumulative Cardiovascular Outcomes in ATTR-CM: Exploratory Analysis From ATTRibute-CM. J Am Coll Cardiol. 2025 Sep 28:S0735-1097(25)07774-5.
[4]Writing Committee; Kittleson MM, Ambardekar AV, Cheng RK, Griffin JM, Maurer MS, Nativi-Nicolau J, Ruberg FL. Transthyretin Cardiac Amyloidosis Evaluation and Management: 2025 ACC Concise Clinical Guidance. J Am Coll Cardiol. 2025 Oct 31:S0735-1097(25)07719-8.
[5]國家放射與治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心. 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多學(xué)科協(xié)作篩查與診斷路徑專家共識. 中華心血管病雜志，2026，54(02):146-156.
[6]ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016.
[7]Witteles RM, Garcia-Pavia P, Damy T, et al. Vutrisiran Improves Survival and Reduces Cardiovascular Events in ATTR Amyloid Cardiomyopathy: HELIOS-B. J Am Coll Cardiol. 2025 Apr 30:S0735-1097(25)06170-4.
[8]CoelhoT, MarquesWJr, DasguptaNR, et al. Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy. JAMA. 2023;330(15): 1448- 1458.

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審批編碼：CN-180465 過期日期：2026-09-19

本文受訪專家：黎勵(lì)文教授

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