放療新突破！科學家開發AAV療法激活全身抗腫瘤免疫

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腺相關病毒（AAV）載體因其良好的安全性和長期穩定的轉基因表達能力，在基因治療領域備受關注。AAV通過內吞進入細胞后，通常以游離形式存在于細胞核內而無需整合進宿主基因組，降低了插入突變風險；同時其免疫原性較低，可在多種組織中實現持續穩定的基因表達。

今日發表在《癌細胞》期刊的最新論文，為AAV載體的療效發揮找到了一個非常合適的“引信”。

西班牙納瓦拉大學的Juan Dubrot、Jesús Prieto團隊發現，放療能夠通過表觀遺傳學修飾，顯著增強腺相關病毒（AAV）載體對腫瘤細胞的轉導效率。

基于這一發現，并結合放療本身能激活腫瘤細胞產生干擾素的特性，他們開發了一種受干擾素誘導啟動子控制的AAV載體（AAV-iIL12），能夠僅在放療后的腫瘤微環境中，精準高效釋放強效免疫激活因子IL-12。在多種臨床前小鼠腫瘤模型中，放療+AAV-iIL12組合療法展現出強大的協同抗腫瘤效果，為克服腫瘤免疫抵抗提供了新的思路。

研究的起點源于一個意外發現。研究者們觀察到，經電離輻射處理的腫瘤細胞對AAV載體的易感性顯著提高。

體外實驗顯示，無論是小鼠還是人源的腫瘤細胞，在接受8Gy的輻射后，AAV的轉導效率及單個細胞內的轉基因表達水平均大幅提升。這種增強效應呈劑量依賴性，且僅在輻射后短時間內添加AAV才有效。

機制研究表明，這種增強效應并非源于病毒進入細胞的效率變化，而是與輻射誘導的表觀遺傳重編程有關。具體而言，輻射能夠促進腫瘤細胞內源性轉錄因子YY1與AAV載體基因組的反向末端重復序列的結合，增加其組蛋白H3的乙酰化水平，從而解除對AAV附加體上基因表達的抑制，使其在腫瘤細胞中更加活躍。

受此啟發，研究團隊為放療“定制”了一個高效AAV載體。

由于放療本身會通過激活cGAS-STING通路促進腫瘤細胞產生I型干擾素，研究團隊將該AAV載體攜帶的IL-12基因，置于含有干擾素刺激應答元件（ISRE）序列的啟動子控制之下。如此一來，放療不僅能放大AAV載體上IL-12的表達效果，還能將這種強效促炎因子的表達嚴格限制在經放療處理的腫瘤局部。

實驗證實，與傳統組成型啟動子控制的AAV相比，該AAV載體在非照射部位幾乎不表達IL-12，從而有效避免了全身性毒副作用，小鼠體重無明顯下降，肝功能等安全性指標良好。

在多種小鼠腫瘤模型中，可觀察到局部放療與瘤內注射AAV-iIL12的聯用能夠產生顯著的協同效應。

在MC38結直腸癌模型中，幾乎所有小鼠的腫瘤均完全消退；在更具侵襲性的胰腺癌和黑色素瘤模型中，也實現了腫瘤生長的顯著抑制和生存期的延長。從腫瘤微環境來看，聯合治療重塑了腫瘤內部的免疫格局，促炎性M1型巨噬細胞和CD8陽性T細胞大量浸潤，而抑制性的髓源性抑制細胞等免疫抑制群體則顯著減少。

進一步研究發現，這種抗腫瘤效果依賴于IFN-γ和Fas/FasL信號通路，阻斷其中任一都會嚴重削弱療效。

更為重要的是，這種局部治療還能產生“遠隔效應”，未接受治療的對側腫瘤同樣出現明顯縮小，表明該方案成功激活了全身性抗腫瘤免疫。此外，聯合治療還能誘導長效的免疫記憶，使治愈的小鼠在再次接種腫瘤時仍能有效抵抗。

綜上所述，利用放療對AAV載體的表觀遺傳增強效應，以及放療誘導腫瘤細胞釋放干擾素的特點，研究團隊設計出一種“放療開啟、腫瘤限定”的基因免疫治療策略。通過局部放療聯合瘤內注射攜帶IL-12的誘導型AAV，規避了IL-12長期以來的全身性毒性瓶頸，在多種臨床前腫瘤模型中展現良好的協同作用。

此外，研究團隊表示，該平臺具有高度靈活性，可根據不同腫瘤類型更換治療“彈藥”（如其他細胞因子或免疫調節劑），并可與其他免疫療法（如免疫檢查點抑制劑）靈活組合，為個體化聯合治療提供了廣闊空間。

參考文獻：

[1]Marco S, Fernández M, Honorato B, Juan N, Saccilotto C, Agorreta A, et al. Radiotherapy synergizes with an inducible AAV-based immunotherapy platform to program local and systemic antitumor immunity. Cancer Cell. 2026;44(5):1-17.

本文作者丨張艾迪