羅氏DLL3 TCE臨床1期遇挫？

2024年5月，安進(jìn)CD3/ DLL3 TCE Tarlatamab（AMG757）獲FDA 加速批準(zhǔn)用于治療 成人廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES?SCLC）。ES?SCLC 是肺癌中最兇險的類型， Tarlatamab獲批 是 SCLC領(lǐng)域30年來最重要的突破之一。

DLL3曾被認(rèn)為是“難以成藥”的腫瘤特異性靶點(diǎn)，Tarlatamab的成功證明DLL3可以被安全有效的靶向，DLL3 TCE能在實(shí)體瘤中發(fā)揮強(qiáng)效免疫殺傷，DLL3是SCLC的核心依賴通路之一。

盡管Tarlatamab在臨床上取得了突破，但其仍有提升空間：1）ORR ~40%，而DLL3陽性率約80–90%，說明還有一半患者沒被真正“撬動”，中位PFS 4.x 個月，很多人是“短暫反應(yīng)+快速進(jìn)展”；2）部分患者DoR不長，免疫記憶不夠，可能與 T細(xì)胞耗竭有關(guān)；3） CRS/ICANS仍令人擔(dān)憂，需要住院治療、嚴(yán)密監(jiān)測，對社區(qū)醫(yī)院不友好。

與此同時，多家國內(nèi)外藥企正在研發(fā)下一代 DLL3 TCE， 其中羅 氏/中外制藥的 RG6524（ CD3/CD137/DLL3三抗） 是最引人注目的分子（詳見）（圖1），于2023年1月進(jìn)入臨床1期（ NCT05619744 ）并于2025年3月完成。

圖1. RG6524結(jié)構(gòu)示意圖

然而， 羅氏至今沒有公布其 臨床1期試驗(yàn)結(jié)果，也沒有啟動臨床2期研究。值得注意的是，2025年10月， 中外制藥啟動了一項(xiàng)針對 RG6524 的 新 臨床1期研究 （ NCT07107490）。通過比較 clinicaltrials.gov官網(wǎng)公布的 兩項(xiàng)臨床研究的細(xì)節(jié)（表1），不難推測出 羅氏 已 對 RG6524的研發(fā)策略做出了重大調(diào)整。

表1. 兩項(xiàng)臨床1期的細(xì)節(jié)比較

1、項(xiàng)目降級

原臨床1期的發(fā)起者（Sponsor）是羅氏，而新 臨床1期的 發(fā)起者 是中外制藥。此外， 原臨床1期在全球17個Sites（主要集中在歐美）進(jìn)行，而新臨床1期則在包括4個日本 Sites+香港、臺灣各1個 Site的6個東亞 Sites進(jìn)行。

這些細(xì)節(jié)暗示，該項(xiàng)目已從一個由羅氏主導(dǎo)的全球重點(diǎn)項(xiàng)目降級為由羅氏旗下中外制藥主導(dǎo)的區(qū)域性項(xiàng)目。

2、臨床設(shè)計(jì)

在臨床設(shè)計(jì)方面，適應(yīng)癥由SCLC+NEC 變?yōu)閷Ｗ⒂贓S-SCLC。SCLC及NEC 兩者都屬于高等級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但來源部位不同，基因特征也不同。但兩者都高表達(dá)DLL3，便于擴(kuò)大入組、快速驗(yàn)證機(jī)制。

盡管T arlatamab已在 ES?SCLC（約占 SCLC的 70%）取得突破，但至今尚未在局限期SCLC（LS?SCLC）及DLL3高表達(dá)的其它神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEC）取得充分臨床驗(yàn)證。

因此，推測RG6524沒有在已完成的臨床1期研究中獲得足夠的藥效（及安全性）驗(yàn)證，更沒有獲得RP2D（ 推薦2期劑量 ）。

而ES?SCLC屬于腫瘤負(fù)荷高、病情兇險、CRS風(fēng)險極高的人群，攜帶4-1BB共刺激信號的RG6524屬于高風(fēng)險免疫激活類藥物。

因此，中外制藥將CRS處理策略由Tocilizumab（IL-6）變?yōu)镺binutuzumab（CD20）。

RG6524遭遇ES?SCLC細(xì)胞后，會強(qiáng)烈激活T細(xì)胞，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子釋放、腫瘤快速裂解、免疫系統(tǒng)急劇放大。而B細(xì)胞是重要的抗原呈遞細(xì)胞（APC），會進(jìn)一步放大T細(xì)胞激活。Obinutuzumab通過清除外周B細(xì)胞，可以降低APC數(shù)量、減弱T細(xì)胞初始激活強(qiáng)度，從而降低CRS的“起點(diǎn)”。

而Tocilizumab通常在CRS已經(jīng)發(fā)生時，通過阻斷IL?6受體快速降低炎癥反應(yīng)引起的發(fā)熱、低血壓、肺水腫等癥狀，同時不影響T細(xì)胞殺傷。

因此，Obinutuzumab是“預(yù)防CRS的免疫調(diào)節(jié)器”，而Tocilizumab是“治療CRS的急救藥”。

這種CRS處理策略的轉(zhuǎn)變也從另一個角度暗示，RG6524在已完成的臨床1期中出現(xiàn)了令人擔(dān)憂的CRS毒性。

3、DLL3-ADC

2025年1月，羅氏以8000萬美元首付款、總額超10億美元的價格從信達(dá)引進(jìn)剛剛進(jìn)入臨床1期的DLL3-ADC（ IBI3009 ）。

如果從時間線上回溯（圖1），我們也許更能理解羅氏當(dāng)時的策略：2024年下半年，羅氏可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)RG6524的臨床表現(xiàn)（藥效and/or毒理）不及預(yù)期，公司需要引進(jìn)一款藥物填補(bǔ)其空白，而其自有的Tecentriq（PD-L1）+ DLL3-ADC治療SCLC無疑是一個更具成功可能性的方案。

圖1. 羅氏RG6524研發(fā)時間表

而RG6524的早期研發(fā)團(tuán)隊(duì)（中外制藥）可能對羅氏的原臨床1期方案有所質(zhì)疑，不甘心放棄而選擇將資產(chǎn)拿回中外制藥重做臨床1期。

盡管已有眾多 國內(nèi)外藥企的攜帶共刺激信號的TCE已進(jìn)入臨床治療實(shí)體瘤，但截至目前尚未獲得明確的臨床驗(yàn)證。在中外制藥啟動RG6524的第二項(xiàng)臨床1期后，有兩款來自中國的類似的TCE也陸續(xù)進(jìn)入臨床，分別是艾科聯(lián)的CD3/4-1BB/DLL3三抗TCE（ EXP011）及復(fù)宏漢霖的 CD3/CD28/DLL3/DLL3四抗TCE （ HLX3901）。三款TCE的臨床1期設(shè)計(jì)方案及結(jié)果值得進(jìn)一步關(guān)注。

下一代TCE的成功離不開精巧的分子設(shè)計(jì)與優(yōu)化、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)捏w內(nèi)外篩選以平衡藥效與毒理、富有經(jīng)驗(yàn)的臨床設(shè)計(jì)及CRS管理。因此，想要全面超越第一代DLL3 TCE（ Tarlatamab ）可能還有相當(dāng)長的路要走。

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