Med?|?柴人杰/齊潔玉/賀祖宏利用堿基編輯技術(shù)實(shí)現(xiàn)DFNB9小鼠聽力逆轉(zhuǎn)，拓寬遺傳性耳聾治療窗口

聽力損失是全球最常見的感官障礙之一，目前影響著全球約 15 億人【1】。 約 4.3 億人（含 3400 萬(wàn)兒童）患有致殘性聽力損失。在聽力損失的致病因素中，基因突變占比超半數(shù)，而 常染色體隱性遺傳性聽力損失 是最主要的遺傳類型，占遺傳性非綜合征型病例的 80%【2,3】。 OTOF 作為經(jīng)典的致聾基因，其編碼的 OTOF 蛋白是耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞帶狀突觸突觸小泡胞吐的關(guān)鍵分子，在聽覺毛細(xì)胞與螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的突觸傳遞中發(fā)揮核心作用【4,5】。 OTOF 基因突變是先天性聽覺神經(jīng)病譜系障礙 （ Auditory Neuropathy Spectrum Disorder ， ANSD ） 的主要病因。 ，攜帶純合 OTOF 突變的患者多表現(xiàn)為雙側(cè)重度語(yǔ)前聾，目前已發(fā)現(xiàn)超 200 種 OTOF 突變可引發(fā)聽力損失 。

針對(duì) OTOF 突變導(dǎo)致的 DFNB9 型遺傳性耳聾，現(xiàn)有干預(yù)手段存在明顯局限：人工耳蝸需終身維護(hù)且有創(chuàng)，基因增強(qiáng)療法無(wú)法直接糾正致病突變，療效可能隨時(shí)間下降； RNA 編輯雖能改善聽力，卻無(wú)法實(shí)現(xiàn) DNA 水平的永久修復(fù)。而 DNA 堿基編輯憑借高特異性和修復(fù)持久性的優(yōu)勢(shì)，成為遺傳性耳聾治療的潛在新策略【6-9】。此前已有研究利用堿基編輯恢復(fù)了 多種 耳聾小鼠的聽力 ，包括 DFNB9 ，但研究以出生后 0-21 天的斷奶前小鼠為模型 。 該階段小鼠耳蝸的成熟度僅對(duì)應(yīng)人類胚胎發(fā)育階段，與人類出生即成熟的耳蝸發(fā)育特征存在顯著差異【10】，極大限制了研究的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

近日，東南大學(xué)柴人杰教授 聯(lián)合北京理工大學(xué)齊潔玉教授 、 東南大學(xué)賀祖宏教授 在 Cell Press 細(xì)胞出版社醫(yī)學(xué)旗艦刊Med上 在線發(fā)表了題為Precise and efficient DNA base editing restores normal hearing in adult DFNB9 mouse model的研究論文 。該研究成功篩選出高效腺嘌呤堿基編輯器Nme2ABE8e，實(shí)現(xiàn)了對(duì)致病性Otofc.2815C>T突變的精準(zhǔn)糾正，證實(shí)堿基編輯技術(shù)對(duì)成年DFNB9小鼠的聽力修復(fù)效果，且明確該療法具有寬治療時(shí)間窗口、高安全性和良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力，為遺傳性耳聾的成年患者治療帶來(lái)了新希望。

研究團(tuán)隊(duì)篩選并優(yōu)化多款腺嘌呤堿基編輯器后，確定 Nme2ABE8e 對(duì) DFNB9 致病突變具有最優(yōu)的靶向編輯效率和特異性。該編輯器可成功恢復(fù)成年 DFNB9 小鼠的 OTOF 蛋白表達(dá)與耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞突觸連接， 1 月齡 DFNB9 模型 小鼠接受治療后聽力快速恢復(fù)至近野生型水平，且改善效果至少持續(xù) 6 個(gè)月； 2 、 3 、 4 月齡的成年 DFNB9 模型 小鼠接受治療后，聽力也均得到顯著改善，證實(shí)該堿基編輯療法具備 遠(yuǎn)超現(xiàn)有研究的寬治療時(shí)間窗口 。 此外，安全性評(píng)估證實(shí)， Nme2ABE8e 對(duì)聽覺、運(yùn)動(dòng)或記憶功能均無(wú)不良影響。 上述研究 充分證實(shí)了 Nme2ABE8e 堿基編輯療法的安全性 與有效性， 打破 了 年齡限制，拓寬遺傳性耳聾基因治療 的潛在 受益 群體 。

圖 1 ： DNA 堿基編輯治療 DFNB9 策略示意圖 。

此前的遺傳性耳聾基因治療研究多聚焦于新生兒或幼齡動(dòng)物模型，而本研究首次證實(shí)堿基編輯技術(shù)對(duì)成年 DFNB9 小鼠的聽力修復(fù)效果，打破了遺傳性耳聾基因治療的年齡限制，為那些錯(cuò)過(guò)新生兒篩查、未接受早期干預(yù)的成年聽力損失患者帶來(lái)了重獲新聲的可能，拓寬了基因治療的受益人群。該研究不僅證實(shí)了 DNA 堿基編輯療法治療 DFNB9 型遺傳性耳聾的安全性和有效性，更明確了其寬治療時(shí)間窗口和跨物種的臨床轉(zhuǎn)化潛力，為遺傳性耳聾的成年患者基因治療提供了全新的策略和科學(xué)依據(jù)，也為其他單基因遺傳性感官障礙的治療提供了重要參考。

東南大學(xué)柴人杰教授，北京理工大學(xué)齊潔玉教授，東南大學(xué)賀祖宏教授為 該論文的 共同通訊作者。東南大學(xué)博士研究生張紫雨 和 王嫚，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院談方志副研究員，東南大學(xué)博士后張李燕為 該論文的 共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00004-8

東南大學(xué)柴人杰實(shí)驗(yàn)室自 201 3 年成立以來(lái)，專注于 聽覺器官的替代與修復(fù) 。團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期招聘博士后、特聘副研究員和研究員，熱誠(chéng)歡迎有 基因組 學(xué)、分子生物學(xué) 、 生物信息學(xué) 、人工智能、組織工程學(xué) 等背景的人才加入。

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參考文獻(xiàn)

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2. Rennels , M., and Pickering, L.K. (2005). Sensorineural hearing loss in children . Lancet 365, 2085–2086. 10.1016/S0140-6736(05)66724-4.

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