Vita | 西湖大學(xué)申恩志&上海交通大學(xué)涂仕奎團隊解析生命起始的關(guān)鍵分子機制

在生命起始的奧秘中，卵母細胞如何將孕育生命的“火種”精準傳遞給下一代，一直是生命科學(xué)的核心謎題。近日，西湖大學(xué)申恩志&上海交通大學(xué)涂仕奎團隊一項發(fā)表于《Vita》期刊的研究取得了突破性進展。研究團隊發(fā)現(xiàn)，在卵母細胞中大量存在但功能未知的內(nèi)源性小干擾RNA，通過調(diào)控一個關(guān)鍵的“蛋白酶體-核糖體”軸，精細控制蛋白質(zhì)降解與合成的平衡，從而主宰了從母源控制到合子基因組激活的生命轉(zhuǎn)換過程。這一機制在從線蟲到小鼠的物種間高度保守，為理解胚胎發(fā)育、不孕不育及相關(guān)疾病提供了全新視角。

siRNA-蛋白酶體-核糖體信號協(xié)調(diào)母源-合子轉(zhuǎn)換的模型

研究背景：內(nèi)源性siRNA的功能之謎

CSR-1/22G siRNA通過調(diào)控蛋白酶體亞基水平影響蛋白酶體組裝

小干擾RNA通常以其“基因衛(wèi)士”的角色聞名，能引導(dǎo)Argonaute蛋白沉默病毒或轉(zhuǎn)座子等外來遺傳物質(zhì)。然而，在動物卵母細胞和早期胚胎中，同樣存在著大量由自身基因組產(chǎn)生的內(nèi)源性siRNA，其生理功能長期懸而未決。在線蟲中，Argonaute蛋白CSR-1及其關(guān)聯(lián)的22G-siRNA對胚胎存活不可或缺；在小鼠中，AGO2蛋白及內(nèi)源性siRNA對于雌性生育力也至關(guān)重要。它們的缺失均會導(dǎo)致早期胚胎發(fā)育停滯，但具體原因此前并不清楚。

CSR-1對蛋白酶體活性的調(diào)控對胚胎發(fā)生至關(guān)重要

核心發(fā)現(xiàn)：一條全新的調(diào)控通路

蛋白酶體影響線蟲中轉(zhuǎn)錄因子的翻譯

研究首次揭示，這些內(nèi)源性siRNA在卵母細胞中扮演著“蛋白酶體剎車”的角色。研究團隊在線蟲和小鼠模型中均發(fā)現(xiàn)：

• 抑制蛋白酶體組裝：CSR-1（線蟲）或AGO2（小鼠）在siRNA的引導(dǎo)下，能夠特異性切割蛋白酶體亞基（尤其是26S蛋白酶體的19S調(diào)節(jié)顆粒）的mRNA，從而抑制其表達，限制功能性蛋白酶體復(fù)合物的組裝。

• 控制蛋白質(zhì)降解與翻譯：當CSR-1或AGO2功能缺失時，蛋白酶體活性異常升高，導(dǎo)致大量被泛素標記的核糖體蛋白和翻譯相關(guān)蛋白被過快降解。這直接造成早期胚胎中蛋白質(zhì)合成能力，特別是關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子翻譯的不足。

• 拯救胚胎發(fā)育：至關(guān)重要的實驗證據(jù)是，通過藥物抑制蛋白酶體活性，或通過向卵母細胞補充翻譯相關(guān)蛋白的mRNA，能夠顯著挽救因CSR-1或AGO2缺失導(dǎo)致的早期胚胎致死表型。這直接證明了異常的蛋白酶體活性是導(dǎo)致發(fā)育失敗的核心原因。

小鼠卵母細胞中AGO2/內(nèi)源性siRNA靶向蛋白酶體參與胚胎發(fā)育

蛋白酶體調(diào)控卵母細胞和胚胎中核糖體的降解

研究意義與未來展望

這項研究具有多重重要意義：

• 賦予內(nèi)源性siRNA全新生理功能：將其功能范疇從經(jīng)典的防御機制，拓展至調(diào)控細胞基本蛋白穩(wěn)態(tài)以保障配子質(zhì)量的核心生理過程。

• 揭示轉(zhuǎn)座子的新角色：研究指出小鼠卵母細胞中大部分內(nèi)源性siRNA來源于轉(zhuǎn)座子序列。這表明轉(zhuǎn)座子不僅是需要被沉默的“垃圾DNA”，其衍生的siRNA還主動參與了蛋白酶體等關(guān)鍵細胞活動的調(diào)控，是重要的功能性調(diào)控元件。

• 破解長期未解之謎：該研究首次為“為何CSR-1缺失會導(dǎo)致完全胚胎致死”這一困擾領(lǐng)域多年的問題提供了明確的機理解釋。

• 提供潛在醫(yī)學(xué)洞見：該保守通路的發(fā)現(xiàn)，為研究人類卵子質(zhì)量、早期胚胎發(fā)育失敗及相關(guān)生殖疾病提供了新的分子機制框架和潛在干預(yù)思路。

這項研究描繪了一幅清晰的圖景：卵母細胞利用內(nèi)源性siRNA作為精密調(diào)節(jié)器，通過控制蛋白酶體活性來維持核糖體功能與蛋白質(zhì)合成的穩(wěn)態(tài)，從而確保能將一套完整且功能完備的“生命啟動工具包”傳遞給受精卵，保障了生命的代際延續(xù)。

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.02.0012

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