Nature Commun | 山東第一醫(yī)科大學張光永團隊多性狀GWAS揭示胃癌新易感位點及其功能驗證

胃癌是全球第五大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，2022年全球新發(fā)病例約96.8萬，死亡病例約65.9萬。東亞地區(qū)發(fā)病率顯著高于歐美，這種地域差異與遺傳背景、環(huán)境因素和生活方式密切相關(guān)。幽門螺桿菌感染是胃癌最重要的危險因素，但遺傳因素同樣不可忽視—— twin studies顯示胃癌遺傳度約為20-22%。雖然全基因組關(guān)聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn)多個胃癌易感位點，但胃癌的遺傳機制仍不完全清楚，特別是與其他疾病共享的遺傳結(jié)構(gòu)尚未被系統(tǒng)探索。

2026年3月15日，山東第一醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院張光永教授團隊聯(lián)合美國費城兒童醫(yī)院Hakon Hakonarson教授團隊在《Nature Communications》發(fā)表了題為“Multitrait GWAS and functional validation reveal genetic loci for gastric cancer”的研究論文。該研究通過對日本生物銀行167,122人的GWAS數(shù)據(jù)進行多性狀分析，首次系統(tǒng)描繪了胃癌與95種表型的遺傳相關(guān)性圖譜，發(fā)現(xiàn)了一個與心血管疾病共享的新易感位點12q22，并通過功能實驗驗證了其調(diào)控機制。

研究團隊首先使用LD評分回歸分析胃癌與95種表型的遺傳相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)胃癌與25種心血管相關(guān)表型存在顯著正相關(guān)，包括心絞痛（rg=0.461）、心肌梗死（rg=0.342）、舒張壓（rg=0.255）、收縮壓（rg=0.242）以及多種心血管藥物使用。此外，胃癌與肺癌（rg=0.744）和結(jié)直腸癌（rg=0.304）也存在顯著遺傳相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了胃癌與心血管疾病之間共享的遺傳基礎(chǔ)。

通過雙向孟德爾隨機化分析，研究團隊進一步探究了心血管因素與胃癌的因果關(guān)系。逆方差加權(quán)分析顯示，8種心血管相關(guān)因素顯著增加胃癌風險，其中穩(wěn)定型心絞痛使胃癌風險增加40.8%，心肌梗死增加17.9%。抗血栓藥物、β受體阻滯劑、水楊酸類藥物使用也與胃癌風險正相關(guān)。反向分析同樣表明，胃癌可能增加13種心血管相關(guān)因素的風險，提示二者存在雙向因果關(guān)系。

細胞類型特異性遺傳度富集分析顯示，胃癌在所有6種染色質(zhì)標記中均在胃組織或細胞類型中顯著富集。心血管相關(guān)表型如血壓則在腎臟、腎上腺、心臟等組織中富集。有趣的是，心絞痛和心肌梗死僅在H3K9AC染色質(zhì)標記上表現(xiàn)出相似性，在心血管相關(guān)組織如右心室、右心房中富集，提示特定表觀遺傳調(diào)控機制可能共同參與胃癌和心血管疾病的發(fā)生。

多性狀GWAS聯(lián)合分析共鑒定出76個達到全基因組顯著水平的信號，包括41個已知位點、26個新發(fā)現(xiàn)位點和9個MHC區(qū)域位點。特別引人注目的是12q22位點的rs12814712，該位點在胃癌與心絞痛、心肌梗死、水楊酸類藥物使用的聯(lián)合分析中均達到顯著水平。即使在Bonferroni校正的嚴格閾值下，rs12814712在胃癌與心肌梗死的聯(lián)合分析中仍保持顯著。LocusZoom區(qū)域圖顯示，該信號覆蓋NDUFA12、FGD6、NR2C1和VEZT四個基因，LocusCompare分析證實該位點在四個性狀中高度共定位。

研究團隊對中國人群46例胃癌組織樣本進行Sanger測序，發(fā)現(xiàn)rs12814712的AG基因型占34.8%，GG基因型占65.2%。RT-qPCR分析顯示，攜帶風險等位基因A的患者，無論是在癌旁組織還是胃癌組織中，F(xiàn)GD6、VEZT和NR2C1的表達水平均顯著低于GG基因型患者。這一eQTL結(jié)果表明，rs12814712可能通過調(diào)控鄰近基因表達參與胃癌發(fā)生。

熒光素酶報告基因?qū)嶒灲沂玖藃s12814712的調(diào)控機制。將包含該位點的2001bp基因組片段克隆到增強子報告系統(tǒng)中，突變型（A等位基因）顯著降低了熒光素酶活性，表明該片段具有增強子樣活性，而風險等位基因A損害了這一功能。相比之下，在pmirGLO系統(tǒng)中未觀察到顯著差異，提示該片段主要發(fā)揮轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控作用，而非轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。

細胞功能實驗進一步驗證了候選基因的作用。在AGS和MKN45胃癌細胞系中過表達NR2C1和VEZT顯著抑制細胞增殖，而NDUFA12和FGD6過表達無顯著影響。EdU染色和集落形成實驗一致證實，NR2C1和VEZT過表達減少增殖細胞比例和集落形成能力。劃痕實驗和Transwell遷移實驗顯示，NR2C1和VEZT過表達顯著抑制細胞遷移能力。反之，使用shRNA敲低VEZT或NR2C1則促進胃癌細胞增殖和遷移，進一步確認了這兩個基因的腫瘤抑制功能。

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