《食品科學(xué)》：湖北民族大學(xué)周志教授等：基于機(jī)器學(xué)習(xí)的抑菌活性物質(zhì)篩選研究進(jìn)展

抗生素的濫用導(dǎo)致病原菌出現(xiàn)耐藥性，特別是多重耐藥菌的出現(xiàn)對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。抑菌活性物質(zhì)是一類能夠抑制病原菌生長繁殖或殺死病原菌的物質(zhì)，如抗生素、抗菌肽、精油、多酚類物質(zhì)等。同時(shí)，這類物質(zhì)因具有廣泛的抗菌特性，能夠抑制多種導(dǎo)致食品腐敗的微生物以及可能引起疾病的病原體，有效緩解食品變質(zhì)的過程。與傳統(tǒng)的化學(xué)防腐劑相比，這類化合物作為天然防腐劑，也具有更高的安全性。

傳統(tǒng)篩選抑菌物質(zhì)的方法主要包括高通量實(shí)驗(yàn)篩選和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。機(jī)器學(xué)習(xí)能夠?qū)?shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)信息進(jìn)行提取和挖掘，以及分析和處理大數(shù)據(jù)樣本，識別高維變量空間中的復(fù)雜模式，從已知數(shù)據(jù)中進(jìn)行獨(dú)立分析并準(zhǔn)確預(yù)測，通過自動(dòng)優(yōu)化算法實(shí)現(xiàn)高通量篩選潛在的抗菌肽和生物活性化合物。有研究者應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測具有抗菌活性的分子，為篩選抗菌化合物提供了新方法。

湖北民族大學(xué)生物與食品工程學(xué)院的侯江霞、姜金輝和周志*等人對近些年機(jī)器學(xué)習(xí)在篩選抑菌物質(zhì)方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在為抗菌化合物的篩選工作提供建議，并為后續(xù)的篩選工作提供參考依據(jù)。

一 機(jī)器學(xué)習(xí)

機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能技術(shù)中一個(gè)重要的子領(lǐng)域，它是統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的交叉學(xué)科，其目標(biāo)是創(chuàng)建算法，指導(dǎo)機(jī)器如何訪問數(shù)據(jù)并利用數(shù)據(jù)來學(xué)習(xí)給定的任務(wù)。機(jī)器學(xué)習(xí)大致可以分為4 個(gè)子類型：監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)。監(jiān)督學(xué)習(xí)屬于任務(wù)驅(qū)動(dòng)式學(xué)習(xí)模式，人為預(yù)先設(shè)定輸出值，通過算法輔助學(xué)習(xí)，完成期望輸出指標(biāo)；無監(jiān)督學(xué)習(xí)屬于無任務(wù)驅(qū)動(dòng)式學(xué)習(xí)模式，計(jì)算機(jī)可自我識別規(guī)則，對數(shù)據(jù)直接進(jìn)行整合處理，自動(dòng)輸出穩(wěn)定模型；強(qiáng)化學(xué)習(xí)是由動(dòng)物學(xué)習(xí)理論發(fā)展而來，算法通過環(huán)境的交互獎(jiǎng)罰制度指導(dǎo)學(xué)習(xí)，在不斷試錯(cuò)的過程中學(xué)習(xí)，得到期望值，整體過程類似于動(dòng)物條件反射的建立。機(jī)器學(xué)習(xí)的過程主要依賴于算法的建立，機(jī)器學(xué)習(xí)算法種類較多，下文對其作詳細(xì)介紹。

二 機(jī)器學(xué)習(xí)算法

機(jī)器學(xué)習(xí)算法的選擇多種多樣，包括傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，如支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、

K

-最近鄰、邏輯回歸、線性回歸、樸素貝葉斯模型以及深度學(xué)習(xí)算法（如深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和長短期記憶）等（圖1）。

2.1 隨機(jī)森林

隨機(jī)森林是機(jī)器學(xué)習(xí)中一種廣泛使用的預(yù)測技術(shù)，它由多個(gè)決策樹模型組合而成，形成了一個(gè)強(qiáng)大的分類器。這些決策樹通過從輸入數(shù)據(jù)中隨機(jī)選擇樣本構(gòu)建，每個(gè)樹都使用不同的隨機(jī)特征子集從而提高整體模型的準(zhǔn)確性和魯棒性。這種方法利用了分類與回歸樹技術(shù)，通過集成多個(gè)弱預(yù)測模型增強(qiáng)其預(yù)測能力。

2.2

k

-最近鄰

K

-最近鄰算法是最簡單的有監(jiān)督學(xué)習(xí)算法之一，可用于解決機(jī)器學(xué)習(xí)算法中的回歸和分類任務(wù)。

K

表示

K

個(gè)樣本，近鄰表示距離最近的樣本，所以

K

最近鄰即

K

個(gè)距離最近的樣本。其主要原理是通過對不同測試樣本之間的距離進(jìn)行測量，而后尋找最為相近的

K

個(gè)樣本進(jìn)行分類，具有簡單、直觀、實(shí)用、分類準(zhǔn)確的特點(diǎn)。其核心在于

K

的選擇、距離度量、分類規(guī)則的確定。

2.3 支持向量機(jī)

支持向量機(jī)是用于解決線性可分和不可分問題的一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，由Cortes和Vapnik在1995年最先提出，主要用于解決二分類問題，其核心思想是將輸入向量通過線性變換映射到一個(gè)高維空間，并在其中尋找一個(gè)最優(yōu)的分離超平面，從而實(shí)現(xiàn)對不同類別的樣本進(jìn)行分類。與傳統(tǒng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不同，支持向量機(jī)是一種基于小樣本統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論的算法，它遵循結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化的原則，能夠有效解決過擬合問題，在解決小樣本、高維以及非線性的模式識別任務(wù)時(shí)表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢。該算法在類黃酮的定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）分析領(lǐng)域展現(xiàn)出其適用性，例如有學(xué)者通過支持向量回歸模型研究20 種類黃酮的分子結(jié)構(gòu)與其細(xì)胞抗氧化活性的QSAR，該QSAR模型在訓(xùn)練集上相關(guān)系數(shù)為0.85，均方根誤差為0.090，在測試集上相關(guān)系數(shù)為0.61，均方根誤差為0.095，證明其具有良好的預(yù)測能力。

2.4 深度學(xué)習(xí)

深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中的一個(gè)新的研究方向，其概念源于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究，其通過學(xué)習(xí)樣本數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律和表示層次，使機(jī)器能夠識別例如文字、圖像和聲音等數(shù)據(jù)。深度學(xué)習(xí)與機(jī)器學(xué)習(xí)的區(qū)別在于，機(jī)器學(xué)習(xí)必須進(jìn)行手動(dòng)提取特征并通過數(shù)據(jù)表示特征向量，在對特征數(shù)據(jù)進(jìn)行特征提取后，使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型解決實(shí)際問題。不同于過去人為干預(yù)提取數(shù)據(jù)的特征，深度學(xué)習(xí)通過計(jì)算機(jī)自動(dòng)提取數(shù)據(jù)的特征。但兩種模型都需要通過學(xué)習(xí)不斷地優(yōu)化模型的參數(shù)，最終使模型最優(yōu)化，得到想要的結(jié)果。Veltri等開發(fā)了一個(gè)先進(jìn)的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，該模型融合了嵌入層、卷積層、最大池化層以及長短期記憶層，能夠以超過98%的準(zhǔn)確率識別出APD 3數(shù)據(jù)庫里對革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細(xì)菌有效的抗菌肽。

三 不同抑菌物質(zhì)的抗菌作用

3.1 抗生素

抗生素是一類具有抗菌活性的天然或半合成化合物，它們能夠抑制病原體的生長并干擾其正常發(fā)育過程。這些化合物主要來源于微生物（例如真菌、細(xì)菌和放線菌）以及某些高等動(dòng)植物的代謝活動(dòng)。目前，常見的抗生素主要包括

-內(nèi)酰胺類、磺胺類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類等。這些化合物的作用機(jī)制主要包括抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成、與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用以改變細(xì)胞膜通透性、干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成以減少細(xì)胞存活必需的酶的合成，以及抑制細(xì)菌核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

3.2 抗菌肽

抗菌肽天然存在于微生物、植物、無脊椎動(dòng)物、兩棲動(dòng)物和哺乳動(dòng)物中。抗菌肽又稱宿主防御肽，它們構(gòu)成了生物體抵御病原體入侵的第一道防線，是生物體先天免疫系統(tǒng)中重要的內(nèi)源性防御分子之一，可有效抵御各種致病因子，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌和病毒等多種微生物都具有一定的抵抗作用。由于天然的抗菌功能和低耐藥性，抗菌肽被視為替代抗生素的潛在候選物質(zhì)。根據(jù)作用位點(diǎn)的不同，可將抗菌肽的抗菌機(jī)制分為胞外機(jī)制和胞內(nèi)機(jī)制（圖2）。

3.3 精油

植物精油與抗生素在調(diào)節(jié)動(dòng)物腸道微生物種群組成方面呈現(xiàn)出相似的機(jī)理。相較于傳統(tǒng)的化學(xué)抗菌劑，天然植物提取物已被證明是新型抑菌劑的替代來源，植物精油憑借其廣譜抗菌活性、低毒性以及高利用率等顯著特點(diǎn)，在人體中表現(xiàn)出更佳的耐受性和更少的副作用。如圖3所示，精油的抗菌機(jī)制也比較復(fù)雜，其疏水性使精油中多種生物活性化學(xué)物質(zhì)能夠輕易地穿透微生物細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)微生物細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的顯著變化，由于其功能和作用機(jī)制的多樣性，可以避免引起微生物的耐藥性。

3.4 多酚

多酚結(jié)構(gòu)具有一個(gè)或多個(gè)羥基的芳香環(huán)，已確定有8 000多種酚類結(jié)構(gòu)，主要由黃酮、酚酸、醌、單寧和香豆素等物質(zhì)組成，這些化合物廣泛分布在植物界的種子、樹皮、葉子、根和果實(shí)中。由于結(jié)構(gòu)多樣復(fù)雜，多酚具有多種生物活性，如抗氧化、抗菌、抗炎等。植物多酚來源廣泛、種類繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其對于不同菌株的抑制作用機(jī)制尚不清晰，可能涉及多種因素共同作用。目前已知植物多酚抑菌機(jī)制的主要包括對微生物細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞、抑制生物大分子合成、影響微生物的能量代謝、抑制生物膜的形成（圖4）。

四 機(jī)器學(xué)習(xí)在抑菌物質(zhì)研究中的應(yīng)用

基于機(jī)器學(xué)習(xí)篩選潛在的抑菌物質(zhì)是通過對抑菌物質(zhì)的已知數(shù)據(jù)信息進(jìn)行學(xué)習(xí)，然后進(jìn)行歸納綜合或模型擬合后，找出抑菌物質(zhì)的特點(diǎn)和規(guī)律，并將其推廣到未知抑菌物質(zhì)數(shù)據(jù)從而進(jìn)行預(yù)測的方法。機(jī)器學(xué)習(xí)在抑菌活性物質(zhì)預(yù)測的流程如圖5所示，主要包括學(xué)習(xí)、預(yù)測和驗(yàn)證3 個(gè)階段。

在學(xué)習(xí)階段，首先需要構(gòu)建高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集，因?yàn)闄C(jī)器學(xué)習(xí)模型的精確度取決于訓(xùn)練數(shù)據(jù)的質(zhì)量。高質(zhì)量、相關(guān)性強(qiáng)的數(shù)據(jù)集能提供豐富的特征信息和準(zhǔn)確標(biāo)簽，從而提升模型的預(yù)測能力和泛化性能。相反，存在偏差、噪聲或不完整的數(shù)據(jù)會(huì)導(dǎo)致模型學(xué)習(xí)錯(cuò)誤模式，影響其實(shí)際應(yīng)用表現(xiàn)。數(shù)據(jù)集通常來源于公開數(shù)據(jù)庫或已報(bào)道的文獻(xiàn)。收集到的數(shù)據(jù)需經(jīng)過獨(dú)熱編碼、特征張量嵌入和Word2vec詞嵌入等方法轉(zhuǎn)換為機(jī)器學(xué)習(xí)可識別的格式，以構(gòu)建抗菌化合物的特征參數(shù)或描述符，并設(shè)計(jì)分類算法進(jìn)行學(xué)習(xí)和訓(xùn)練。在預(yù)測階段，模型接收待測樣本并進(jìn)行處理，最終生成預(yù)測結(jié)果。在驗(yàn)證階段，通過評估分類器的準(zhǔn)確率、計(jì)算效率以及算法的泛化性能等標(biāo)準(zhǔn)衡量其表現(xiàn)。通過細(xì)致優(yōu)化分類器參數(shù)獲得準(zhǔn)確且穩(wěn)定的模型，從而在新數(shù)據(jù)上保持良好的預(yù)測性能。這一過程確保了模型在特定數(shù)據(jù)集上的準(zhǔn)確性，同時(shí)增強(qiáng)了其在未見數(shù)據(jù)集上的穩(wěn)定性。

4.1 機(jī)器學(xué)習(xí)在抗生素研究中的進(jìn)展

機(jī)器學(xué)習(xí)作為化學(xué)信息學(xué)領(lǐng)域的重要組成部分，已成為抗生素發(fā)現(xiàn)和耐藥性檢測領(lǐng)域的重要推動(dòng)力量。機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合生物信息學(xué)分析能夠高效地篩選和識別新型抗生素分子，同時(shí)準(zhǔn)確預(yù)測和檢測抗生素耐藥性基因，展現(xiàn)出其在抗生素研究中的巨大潛力。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)在預(yù)測分子性質(zhì)和活性方面較為廣泛。利用大規(guī)?；衔飻?shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，機(jī)器學(xué)習(xí)算法能夠有效預(yù)測新型抗生素的物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解度、滲透性和毒性。在面對日益嚴(yán)峻的耐藥性問題時(shí)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法，研究者能夠從海量的化合物庫中快速篩選出具有抗菌活性的分子，從而顯著提高實(shí)驗(yàn)效率。Stokes等利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)從大規(guī)模化合物庫中篩選了新型抗生素，其通過訓(xùn)練深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，成功預(yù)測并發(fā)現(xiàn)了Halicin這一具有廣譜抗菌活性的化合物。Halicin對多種耐藥菌株表現(xiàn)出抑菌活性，其能夠有效治療艱難梭菌和耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌感染小鼠。此外，研究者還從ZINC15數(shù)據(jù)庫中篩選出其他8 種具有抗菌活性的化合物，這些化合物與已知抗生素的結(jié)構(gòu)差異較大，研究表明該方法能夠發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和抗菌機(jī)制的新型抗生素。在類似的研究中，Liu等利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)篩選出針對鮑曼不動(dòng)桿菌的新型抗生素abaucin，他們從7 684 種小分子化合物中篩選出480 種具有抗菌活性的化合物，并基于此數(shù)據(jù)訓(xùn)練深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。通過模型預(yù)測，abaucin被識別為具有廣譜抗菌活性的化合物，對多種耐藥菌株有效，并在小鼠模型中展現(xiàn)出良好的抗菌效果。Wong等利用可解釋的深度學(xué)習(xí)方法，對39 312 種化合物進(jìn)行了篩選，構(gòu)建并優(yōu)化了圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，用于預(yù)測化合物的抗生素活性和細(xì)胞毒性。經(jīng)過模型評估后，該模型被應(yīng)用于對12 076 365 種化合物的預(yù)測。通過t分布隨機(jī)鄰域嵌入可視化和子結(jié)構(gòu)分析，研究者們發(fā)現(xiàn)了一類對金黃色葡萄球菌具有活性的新結(jié)構(gòu)類化合物。其中一種結(jié)構(gòu)類化合物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和萬古霉素耐藥腸球菌表現(xiàn)出選擇性抑菌活性，能夠克服已知的耐藥機(jī)制，并在小鼠感染模型中顯示出良好的治療效果。

此外，機(jī)器學(xué)習(xí)與其他技術(shù)相結(jié)合，為抗生素的檢測提供了更靈敏、準(zhǔn)確的方法。Skvortsova等將表面增強(qiáng)拉曼光譜（SERS）與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合的方法，用于檢測細(xì)菌質(zhì)粒中的

-內(nèi)酰胺抗生素耐藥基因片段（

blaTEM

）。通過制備功能化的SERS基底，成功實(shí)現(xiàn)了對目標(biāo)耐藥基因片段的特異性捕獲，即使在低濃度（ 10 －7 mol/L）條件下也能通過SERS的細(xì)微變化實(shí)現(xiàn)高靈敏度檢測。為了進(jìn)一步提高檢測的準(zhǔn)確性和可靠性，研究者結(jié)合了主成分分析和邏輯回歸分類器構(gòu)建了機(jī)器學(xué)習(xí)模型。在區(qū)分含有耐藥基因的樣本與對照樣本時(shí)，該模型的準(zhǔn)確率、精確率和召回率均為99.7%。這一結(jié)果表明，機(jī)器學(xué)習(xí)不僅能夠處理復(fù)雜的光譜數(shù)據(jù)，還能顯著提高檢測效率。同時(shí)，該方法還簡化了檢測流程，減少了對復(fù)雜設(shè)備和專業(yè)技能的依賴。Yurtseven等結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和系統(tǒng)發(fā)育分析開發(fā)了一種新的抗生素耐藥性預(yù)測方法。通過引入系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的平行性評分，顯著提高了模型的預(yù)測性能，并成功識別了已知和新型的耐藥相關(guān)突變。這一研究強(qiáng)調(diào)了在抗生素耐藥性檢測中考慮細(xì)菌種群結(jié)構(gòu)的重要性，并展示了機(jī)器學(xué)習(xí)在復(fù)雜生物數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用潛力。越來越多的研究表明結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和其他先進(jìn)技術(shù)可以顯著提升抗生素耐藥性檢測的準(zhǔn)確性和效率。

4.2 機(jī)器學(xué)習(xí)在抗菌肽研究中的進(jìn)展

傳統(tǒng)的篩選抗菌肽的方法依賴于從生物體內(nèi)提取肽段，并通過一系列實(shí)驗(yàn)技術(shù)進(jìn)行鑒定和體外抗菌測試，鑒定出具有高效抗菌效能的抗菌肽。通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法為抗菌肽的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用提供了一種加速手段，它們通過分析氨基酸序列預(yù)測肽的抗菌活性，從而避免了復(fù)雜的合成和昂貴的體外實(shí)驗(yàn)。這些方法的性能和可靠性依賴于訓(xùn)練數(shù)據(jù)的質(zhì)量，隨著各種抗菌肽的序列、結(jié)構(gòu)、活性以及修飾等信息越來越多地被公開，研究者們對這些信息進(jìn)行整合，建立了許多抗菌肽數(shù)據(jù)庫。表1展示了目前通用的抗菌肽數(shù)據(jù)庫及其相關(guān)信息。

機(jī)器學(xué)習(xí)在抗菌肽領(lǐng)域的應(yīng)用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一方面是利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)生成并設(shè)計(jì)出具有創(chuàng)新性的抗菌肽序列，另一方面則是從自然界已存在的生物分子序列中識別和篩選出具有抗菌潛力的肽段。機(jī)器學(xué)習(xí)通過這兩種途徑顯著提升了抗菌肽的發(fā)現(xiàn)效率?？咕氖且活惥哂锌咕钚缘男》肿与模诘挚苟嘀啬退幉≡w方面展現(xiàn)出巨大潛力。然而，傳統(tǒng)抗菌肽篩選方法受限于序列組合的復(fù)雜性，其篩選和功能鑒定效率亟待提升。多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)開發(fā)了不同的計(jì)算模型分析大規(guī)模的肽序列數(shù)據(jù)從而預(yù)測肽的活性和潛在的生物學(xué)功能。如Huang Junjie等開發(fā)了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)篩選流程，通過逐步細(xì)化的設(shè)計(jì)原則成功鑒定出了3 種六肽抗菌肽，這些抗菌肽對多種臨床分離的耐藥病原體顯示出強(qiáng)大的抑菌活性。在小鼠細(xì)菌性肺炎模型中，這些抗菌肽的氣霧劑配方展現(xiàn)出與青霉素相當(dāng)?shù)闹委熜Ч涠拘缘停⑶也灰滓l(fā)藥物抗性。Santos-Júnior等預(yù)測了全球微生物組中近百萬種新的抗生素，并創(chuàng)建了包含863 498 個(gè)獨(dú)特抗菌肽的AMPSphere數(shù)據(jù)庫。該研究不僅通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了79 種合成肽的活性，其中63 種能夠有效針對病原體，還揭示了這些抗菌肽可能通過基因組片段化從較長序列中產(chǎn)生，這些發(fā)現(xiàn)為抗生素的篩選提供了新途徑。Ma Yue等結(jié)合長短期記憶網(wǎng)絡(luò)、注意力機(jī)制和BERT等多個(gè)自然語言處理神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，從人類腸道微生物組數(shù)據(jù)中識別候選抗菌肽。在被確定為候選抗菌肽的2 349 個(gè)序列中，通過化學(xué)法合成了216 個(gè)，其中181 個(gè)顯示出抗菌活性。對11 種最有效的抗菌肽的進(jìn)一步表征結(jié)果表明，它們對抗生素耐藥的革蘭氏陰性病原體具有很高的療效。Zhang Yu等結(jié)合了多種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法開發(fā)了一種新型的抗菌肽預(yù)測模型——COMDEL，并通過特征提取和篩選過程，實(shí)現(xiàn)了94.8%的測試準(zhǔn)確率和88%的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確率，他們還利用高通量篩選技術(shù)和定向進(jìn)化策略，成功從食用作物和益生菌中篩選出具有抗菌活性的抗菌肽候選物。Fu Haoyi等開發(fā)了一個(gè)名為ACEP的深度學(xué)習(xí)模型。該模型能夠?qū)W習(xí)氨基酸嵌入模式，自動(dòng)提取序列特征，并融合異構(gòu)信息。通過引入氨基酸嵌入張量和設(shè)計(jì)新的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)創(chuàng)新，提高了抗菌肽識別的準(zhǔn)確性和效率，并克服了深度學(xué)習(xí)模型的黑盒性質(zhì)，增強(qiáng)了模型的可解釋性。van Oort等提出了一種基于生成對抗網(wǎng)絡(luò)的抗菌肽設(shè)計(jì)模型——AMPGAN v2，通過雙向條件生成對抗網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)了對抗菌肽的定向生成。該研究通過結(jié)合多個(gè)數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的訓(xùn)練集，利用條件向量控制生成過程，成功訓(xùn)練出能夠產(chǎn)生具有高度多樣性和新穎性的抗菌肽候選物的模型。AMPGAN v2不僅在理化屬性上與已知抗菌肽保持高度相似，而且在響應(yīng)條件向量變化方面表現(xiàn)出色，允許研究人員有效控制生成的肽序列特性。

機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在預(yù)測抗菌肽和抗菌劑的協(xié)同效應(yīng)方面也顯示出巨大潛力，Olcay等運(yùn)用多個(gè)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)模型準(zhǔn)確預(yù)測了抗菌肽和抗菌劑的協(xié)同效應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過超參數(shù)優(yōu)化的輕梯度提升機(jī)分類器在預(yù)測協(xié)同效應(yīng)方面表現(xiàn)出最佳的測試準(zhǔn)確率（76.92%）。特征重要性分析揭示了目標(biāo)微生物種類、抗菌肽和抗菌劑的最小抑制濃度以及使用的抗菌劑是預(yù)測協(xié)同效應(yīng)最重要的特征。這些研究表明，機(jī)器學(xué)習(xí)不僅能加速抗菌肽的發(fā)現(xiàn)過程，還能夠?yàn)榭咕牡倪M(jìn)一步研究和開發(fā)提供深入的見解。

4.3 機(jī)器學(xué)習(xí)在精油研究中的進(jìn)展

許多研究人員在精油的研究中采用了機(jī)器學(xué)習(xí)，旨在減少體外實(shí)驗(yàn)，并對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行合理的預(yù)測。精油成分復(fù)雜，通常由數(shù)十至數(shù)百種化學(xué)成分組成，機(jī)器學(xué)習(xí)的應(yīng)用不僅有助于分析這些成分并識別其特征性標(biāo)志物，而且可以通過數(shù)據(jù)增強(qiáng)技術(shù)生成新的訓(xùn)練樣本，從而增強(qiáng)模型對不同化學(xué)成分變化的適應(yīng)性，提高模型的泛化能力。此外數(shù)據(jù)增強(qiáng)還有助于改善因數(shù)量不足或不平衡而導(dǎo)致的過擬合問題，能夠進(jìn)一步提高模型的預(yù)測準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。Ragno等利用機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)增強(qiáng)技術(shù)提升復(fù)雜混合物的QCAR，重點(diǎn)分析了61 種精油對小孢子菌屬的抑制活性，并通過數(shù)據(jù)增強(qiáng)技術(shù)構(gòu)建了高性能的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，識別了精油中關(guān)鍵化學(xué)成分的作用。

生物膜的形成是細(xì)菌引起抗生素耐藥性的關(guān)鍵過程，這一過程通常經(jīng)歷5 個(gè)連續(xù)且動(dòng)態(tài)的階段：初始附著、微生物群落的不可逆附著、生物膜結(jié)構(gòu)的發(fā)育、成熟期穩(wěn)定以及擴(kuò)散階段。目前，機(jī)器學(xué)習(xí)已被用于分析精油對生物膜形成的影響，并通過探究精油成分與抗生物膜活性之間的潛在聯(lián)系，揭示精油中特定化學(xué)成分在抑制生物膜形成中的作用。Patsilinakos等分析了3 種不同植物在不同時(shí)期與提取時(shí)間所獲得的89 種精油的化學(xué)成分和它們對金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌生物膜形成能力的影響，利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對精油化學(xué)成分和它們對特定菌株的抗生物膜活性進(jìn)行了建模與分析，并通過特征重要性和偏依賴圖分析識別對生物膜生產(chǎn)有主要影響的化學(xué)成分。Artini等研究了地中海植物精油對銅綠假單胞菌生物膜形成的抑制作用，并應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對精油成分與其抗菌活性之間的關(guān)系進(jìn)行了分類分析。研究結(jié)果表明，精油中的某些化學(xué)成分能夠抑制銅綠假單胞菌的生物膜形成，且這種作用可能受到多種成分的協(xié)同影響。Papa等研究了61 種精油對金黃色葡萄球菌生物膜形成的調(diào)節(jié)作用。通過氣相色譜-質(zhì)譜分析精油的化學(xué)成分，并結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法對精油成分與其抗菌活性之間的關(guān)系進(jìn)行了建模和分析，該模型可以預(yù)測不同精油對金黃色葡萄球菌生物膜形成的抑制效果。

此外，精油的生物活性，如抗微生物、抗病毒和抗炎作用，也可以通過機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行預(yù)測。這些模型能夠根據(jù)精油的化學(xué)組成預(yù)測其潛在的生物效應(yīng)。Ragno等使用無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)從61 種精油中篩選出3 種（刺柏、樺木和錫蘭肉桂精油）對從囊性纖維化患者臨床分離的金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有顯著抗菌活性的精油。這些精油能有效抑制所有測試菌株生長，且抗菌效果不受菌株耐藥性影響。Sabatino等結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與機(jī)器學(xué)習(xí)，開發(fā)出預(yù)測精油抗病毒活性及毒性的模型。他們從地中海植物中提取精油，通過氣相色譜-質(zhì)譜分析其成分，并在Vero細(xì)胞系上測試其抗單純皰疹病毒-1效果。利用主成分分析和偏最小二乘判別分析算法，該模型成功區(qū)分了抗病毒和低毒性精油，識別了關(guān)鍵化學(xué)成分，并預(yù)測了5 種高效低毒的精油樣本。Daynac等利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測49 種精油對4 種病原體（金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌）的抗菌性，研究發(fā)現(xiàn)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠以超過70%的準(zhǔn)確率預(yù)測抗菌活性，并且能夠同時(shí)預(yù)測對2 種或3 種不同病原體的生物活性。

4.4 機(jī)器學(xué)習(xí)在多酚研究中的進(jìn)展

多酚類化合物廣泛存在于自然界植物中，因其多樣的生物活性而備受關(guān)注。盡管機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在多酚研究領(lǐng)域的應(yīng)用尚不廣泛，但在研究多酚的抗菌、抗病毒和抗氧化性方面，已經(jīng)顯示出顯著的潛力和獨(dú)特的優(yōu)勢。特別是在預(yù)測多酚的抗菌特性方面，QSAR模型作為一種藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)中不可或缺的工具，通過建立分子描述符（性質(zhì)）或指紋（官能團(tuán)）的變化與化合物生物活性之間的關(guān)系，為快速評估新化學(xué)實(shí)體的生物活性提供了可能。Bouarab-Chibane等探究了35 種多酚類化合物對6 種食源性病原體和食品腐敗細(xì)菌的抗菌特性，并基于此建立了QSAR模型。這些模型基于多酚的理化性質(zhì)，如親脂性、電子性質(zhì)和電荷分布，成功預(yù)測了特定細(xì)菌（如大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌）在暴露于多酚后的細(xì)菌負(fù)載差異。Kalinoski等通過結(jié)合數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)和實(shí)驗(yàn)方法，開發(fā)了預(yù)測木質(zhì)素衍生物抗菌特性的QSAR模型。利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法和ChEMBL數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建了基于最小抑制濃度的模型，并發(fā)現(xiàn)對于枯草芽孢桿菌和大腸桿菌，特定的分子描述符（如脂肪族羧酸基團(tuán)數(shù)量和芳香羥基數(shù)量）與抗菌活性密切相關(guān)。此外，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的QSAR模型表明，木質(zhì)素單體和二聚體對這兩種細(xì)菌具有不同程度的抗菌效果。Rout等利用機(jī)器學(xué)習(xí)和全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬開發(fā)天然多酚作為抗猴痘病毒包膜蛋白F13的抗病毒藥物。研究通過AlphaFold2數(shù)據(jù)庫預(yù)測F13的高質(zhì)量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并對57 種具有抗病毒活性的天然多酚進(jìn)行了高通量虛擬篩選，結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬分析了多酚與F13蛋白的相互作用模式。結(jié)果顯示，槲皮素和去甲氧基姜黃素等多酚表現(xiàn)出較高的結(jié)合親和力。

多酚的抗氧化活性主要取決于其結(jié)構(gòu)，因此，許多研究人員也通過構(gòu)建QSAR模型研究酚類化合物的抗氧化活性并解釋酚類化合物結(jié)構(gòu)與其抗氧化活性之間的關(guān)系。由于酚類化合物的結(jié)構(gòu)與抗氧化活性之間關(guān)系復(fù)雜，單一的線性模型難以充分反映結(jié)構(gòu)參數(shù)對抗氧化活性的影響。研究人員通過引入多元線性回歸和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等機(jī)器學(xué)習(xí)算法，以提高QSAR模型的預(yù)測能力。Tian Xuezhi等通過結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)輔助的QSAR模型和分子對接技術(shù)，從超過70 000 種食品化合物的數(shù)據(jù)庫中篩選潛在的多酚氧化酶抑制劑。通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了17 種結(jié)構(gòu)多樣的化合物，發(fā)現(xiàn)其中16 種能在微摩爾濃度下抑制多酚氧化酶活性。Herath等利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法結(jié)合快速表面傅里葉變換紅外光譜技術(shù)成功預(yù)測和分類了多酚類抗氧化劑，包括花青素、黃酮類和原花青素。通過對270 種全球不同顏色稻米品種進(jìn)行生化分析和光譜掃描，優(yōu)化了5 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，實(shí)現(xiàn)了93.5%～100%的高準(zhǔn)確率預(yù)測。Shi Ying等利用支持向量回歸技術(shù)構(gòu)建了一個(gè)QSAR模型，以預(yù)測75 種酚類化合物的Trolox等效抗氧化能力（TEAC）。該QSAR模型在訓(xùn)練集上的預(yù)測能力通過留一法交叉驗(yàn)證得到驗(yàn)證，并與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多元線性回歸模型相比較，結(jié)果顯示SVR模型在預(yù)測酚類化合物的TEAC時(shí)具有較高的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，為抗氧化劑的設(shè)計(jì)和合成提供了一個(gè)有效的預(yù)測工具。這些研究表明，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和QSAR模型的方法不僅能夠提高人們對多酚生物活性的理解，還能加速新型多酚衍生物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。Tao Yaping等通過支持向量回歸建立了類黃酮分子結(jié)構(gòu)與其細(xì)胞抗氧化活性之間的QSAR模型。使用分子平面性和從平面偏離的跨度等描述符量化分子特性，并通過訓(xùn)練和測試數(shù)據(jù)集的分析，得到了高擬合度和良好的預(yù)測能力。此外，該研究通過密度泛函理論分析了不同糖基化修飾對抗氧化活性的影響，發(fā)現(xiàn)糖基化會(huì)通過降低酚羥基氫原子的反應(yīng)性（鍵解離焓和電荷分布分析），減少抗氧化活性。該研究揭示了類黃酮結(jié)構(gòu)特性與抗氧化性能的關(guān)系，為高效抗氧化類黃酮的設(shè)計(jì)與篩選提供了理論基礎(chǔ)。

五 結(jié)語

目前，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在抗菌物質(zhì)篩選領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力和發(fā)展前景。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和算法的不斷優(yōu)化，機(jī)器學(xué)習(xí)已成為加速抑菌物質(zhì)發(fā)現(xiàn)、提升篩選效率及精確度的強(qiáng)有力工具。它不僅克服了傳統(tǒng)方法的局限性，通過分析大量的生物活性數(shù)據(jù)，能夠快速準(zhǔn)確地預(yù)測和篩選出具有潛在抗菌活性的候選物質(zhì)，也有助于降低實(shí)驗(yàn)誤差和提高復(fù)現(xiàn)性。盡管機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在抗菌物質(zhì)篩選中展現(xiàn)出巨大潛力，但該領(lǐng)域的研究和應(yīng)用仍處于發(fā)展階段。為了實(shí)現(xiàn)更廣泛的應(yīng)用，未來的研究工作可以朝以下幾個(gè)方向發(fā)展：1）為了提升機(jī)器學(xué)習(xí)模型在預(yù)測抑菌活性方面的性能，應(yīng)擴(kuò)展和豐富訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，以增強(qiáng)模型的泛化能力。這涉及到增加化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性和涵蓋更多類型的生物活性物質(zhì)。盡管目前抗菌肽數(shù)據(jù)庫較為豐富，但多酚和精油這類化合物的數(shù)據(jù)庫卻相對匱乏。為了解決這些問題，需要收集更多的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，適當(dāng)擴(kuò)展訓(xùn)練數(shù)據(jù)，并構(gòu)建一個(gè)統(tǒng)一的抑菌活性物質(zhì)的數(shù)據(jù)平臺，以便研究人員和機(jī)構(gòu)能夠共享和訪問。2）許多機(jī)器學(xué)習(xí)模型，特別是深度學(xué)習(xí)模型，通常被視為“黑盒”，即難以解釋其內(nèi)部決策過程。研究人員需要了解模型如何依據(jù)化學(xué)或生物特征做出預(yù)測，以便驗(yàn)證其合理性，并為后續(xù)實(shí)驗(yàn)提供指導(dǎo)。因此，開發(fā)可解釋的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，揭示其內(nèi)部工作機(jī)制，是提高模型可信度和應(yīng)用價(jià)值的關(guān)鍵任務(wù)。3）鑒于機(jī)器學(xué)習(xí)模型在篩選抑菌活性物質(zhì)時(shí)通常需要專業(yè)計(jì)算機(jī)人員的支持，這在一定程度上限制了其廣泛應(yīng)用。未來可以開發(fā)更多專門的成套軟件包，這些軟件包將集成用戶友好的界面與自動(dòng)化的模型訓(xùn)練、優(yōu)化和預(yù)測功能。通過提供直觀的操作和指導(dǎo)，研究人員即使在沒有深厚計(jì)算機(jī)背景的情況下，也能有效使用機(jī)器學(xué)習(xí)工具。

引文格式：

侯江霞, 姜金輝, 王琛鑫, 等. 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的抑菌活性物質(zhì)篩選研究進(jìn)展[J]. 食品科學(xué), 2025, 46(14): 366-375. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20241130-213.

HOU Jiangxia, JIANG Jinhui, WANG Chenxin, et al. Research progress in the screening of antimicrobial substances based on machine learning[J]. Food Science, 2025, 46(14): 366-375. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20241130-213.

實(shí)習(xí)編輯：俞逸嵐；責(zé)任編輯：張睿梅。點(diǎn)擊下方閱讀原文即可查看全文。圖片來源于文章原文及攝圖網(wǎng)

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