Adv Sci丨王朝輝/向柏.：程序化納米反應器級聯放大cGAS-STING信號抗擊癌癥

cGAS-STING通路作為胞質DNA傳感器，能通過產生I型干擾素等細胞因子，有效啟動抗腫瘤適應性免疫，是克服現有治療抵抗的潛力靶點。然而，該通路臨床應用面臨核心瓶頸：一是腫瘤微環境中免疫原性DNA（如端粒DNA片段）釋放不足，難以有效激活通路；二是關鍵抗原呈遞細胞——樹突狀細胞（DC）的功能被TIM-3等抑制性受體抑制，導致攝取和呈遞腫瘤抗原的能力受損。因此，開發能夠特異性誘導腫瘤DNA釋放并同時解除免疫抑制的協同策略，是激活cGAS-STING通路、增強抗腫瘤免疫的關鍵。

近日，中國醫學科學院藥物研究所王朝輝課題組與河北醫科大學向柏團隊在Advanced Sciecnce上發表了題為：A Programmable Nanoreactor Orchestrates Cascade of DNA Sensing to Amplify cGAS-STING Activation for Cancer Immunotherapy的文章，合作開發了一種新型智能納米反應器，用于精準激活抗腫瘤免疫。

該納米反應器核心是通過一個pH響應的納米載體，同時遞送兩種功能成分：① 能特異性損傷腫瘤端粒DNA的藥物（6-thio-dG）；② 能阻斷樹突狀細胞上免疫抑制受體（TIM-3）的抗體。該設計實現了雙重協同作用：在腫瘤局部特異性地釋放大量腫瘤DNA片段，同時解除免疫細胞的“剎車”以增強其DNA攝取能力，從而高效激活cGAS-STING免疫通路。實驗證明，該策略能顯著抑制不同類型腫瘤的生長并延長生存期，且安全性良好，為端粒酶陽性的腫瘤提供了一種高效、精準的免疫治療新方案。

圖1 DZT制備示意圖及其增強cGAS-STING通路激活的機制

核心設計：雙管齊下的智能納米平臺

該納米反應器（簡稱DZT）以pH響應的沸石咪唑酯骨架材料ZIF-8為載體，內部封裝了能夠特異性 損傷 端粒DNA的核苷類似物6-硫代脫氧鳥苷（6-thio-dG），表面則吸附了靶向免疫抑制受體TIM-3的抗體。

其工作原理如同“智能特洛伊木馬”：

腫瘤靶向釋放 ：納米顆粒在血液循環中保持穩定，富集于腫瘤組織后，在微酸性環境中快速降解，釋放出6-thio-dG。

誘發腫瘤特異性損傷 ：6-thio-dG被高表達端粒酶的腫瘤細胞攝取，特異性嵌入端粒DNA，導致端粒功能障礙并釋放出大量DNA碎片。

解除免疫細胞“剎車” ：同步釋放的TIM-3抗體可阻斷樹突狀細胞表面的TIM-3抑制性受體，解除其對吞噬功能的抑制，從而增強樹突狀細胞對腫瘤DNA的內吞能力。

效應機制 ： 高效 激活天然與適應性免疫

該 雙重 調控 策略產生了 顯著的 協同效應：

高效激活 cGAS-STING 通路 ： 進入細胞質的 腫瘤DNA被有效感知，激活cGAS-STING信號軸，促使樹突狀細胞產生大量I型干擾素。

促進樹突狀細胞成熟 ：活化的樹突狀細胞高表達CD80、CD86等共刺激分子，成熟能力顯著提升。

啟動強大的抗腫瘤免疫 ：成熟的樹突狀細胞有效激活腫瘤特異性CD4?和CD8? T細胞，促進其浸潤腫瘤，并重塑免疫抑制性腫瘤微環境（如降低調節性T細胞比例、促使巨噬細胞向M1抗腫瘤表型極化）。

抗腫瘤 療效 明顯 ： 在兩種小鼠模型中均顯 顯著治療作用

在免疫原性較強的MC38結腸癌模型和免疫原性較差的B16-F10黑色素瘤模型中進行了驗證。結果顯示：

DZT納米反應器能顯著抑制腫瘤生長，并大幅延長小鼠生存期。

治療效果顯著優于單一的6-thio-dG或TIM-3抗體，證明了納米共遞送平臺的協同優勢。

系統毒性評估顯示，該納米平臺具有良好的生物安全性，未引起明顯的全身毒性或器官損傷。

論文信息： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202518356

制版人：十一

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